肺黏液表皮样癌的CT大体分型和免疫组化特征研究

刘艳芳 任 刚 蔡 嵘 汪心韵

肺黏液表皮样癌（pulmonary mucoepidermoid carcinoma，PMEC）属于唾液腺型肿瘤，约占所有肺癌的0.1%～0.2%［1］，约占儿童肺癌的9%［2］。大部分PMEC 的恶性程度低，发展缓慢，预后较佳。其CT大体分型与免疫组化特征研究相对较少，笔者收集经手术病理证实的8 例原发性PMEC，分析归纳其CT大体分型和免疫组化特征，以加深对本病的认识。

方 法

1.临床资料

收集上海交通大学医学院附属新华医院2013年4月—2020 年1 月收治的经手术病理证实的8 例原发性PMEC 患者资料，其中男性5 例，女性3 例，男女比例为1.6∶1；年龄11～80岁，中位年龄49岁。首发症状为咳嗽2 例，胸痛1 例，咯血1 例，体检发现4 例。吸烟者2例。患者临床资料详见表1。

表1 8例PMEC患者的临床资料

2.仪器与方法

8例患者中有4例行胸部CT平扫，4例行胸部CT平扫和增强扫描。采用 Siemens Somatom Definition 64层双源CT、Philips 256层Brillancei CT 机。患者取仰卧位，在吸气末屏气，从颈根部扫描至肋膈角最下缘。扫描参数：管电压120 kV，电流依据患者生理条件自动跟踪调节，层厚5 mm，层间距5 mm，螺距1.0。增强扫描采用碘对比剂碘海醇（欧乃派克，300 mgI/mL）100 mL，使用高压注射器以3 mL/s 的流率经肘前静脉注射，分别于注射后20、70 s 采集血管期、实质期图像。

由2名工作10年以上的放射科诊断医师阅片并达成一致意见。观察病灶的CT 表现：①位置；②根据生长方式进行CT 大体分型［3］，分为腔内结节型（病灶呈宽基底向腔内突出，气道偏心性狭窄）、腔内外肿块型（病灶沿气道浸润生长并向腔内外不同程度突出形成肿块）、外周型（病灶位于肺的周围部）；③大小；④边界；⑤形态；⑥密度；⑦强化程度（增强扫描CT 峰值-平扫CT 值）＜20 HU 为轻度强化，20～40 HU 为中度，＞40 HU 为明显强化）；⑧周围伴随征象（如支气管黏液栓塞、阻塞性肺炎、肺不张等）；⑨转移情况。

病理学分级：根据肿瘤内细胞成分比例不同分为低、高级别。低级别者以黏液细胞和表皮样细胞为主，中间型细胞较少，肿瘤细胞排列呈巢片状，形成囊腔，细胞无明显异型性、核分裂少见；高级别者以表皮样细胞及中间型细胞为主，排列成片，细胞异型性明显、核分裂象可见，而黏液细胞较少。

采用免疫组织化学染色法检测8 例患者组织标本中CK5、CK7、P63、P40、P53、TTF-1、Napsin A、Ki-67、EGFR、ALK 抗体的表达，试剂均购自北京中杉金桥公司。

结 果

1.CT特征

5 例位于左肺，3 例位于右肺。3 例位于叶支气管，4 例位于段支气管，1 例位于肺的周围部。肿瘤最大径为1.0～7.0 cm，平均2.5 cm。

腔内结节型2 例（25%），表现为气管、支气管腔内单发类圆形结节，呈宽基底与管壁相连，病灶腔内部分＞腔外部分（图1）。腔内外肿块型5 例（37.5%），表现为支气管腔内、外单发类椭圆形或分叶状结节、肿块，边界清楚，病灶长轴与支气管方向一致，病灶腔外部分＞腔内部分（图2～4）。外周型1例（12.5%）， 位于左肺上叶， 病灶呈菜花状（图5）。

图1 病例1影像

图2 病例2影像

8 例平扫均为软组织密度，密度均匀，CT 值为22～50 HU，其中1例伴多发点状钙化（图3B）。

图3 病例7影像

图4 病例8影像

图5 病例5影像

4 例行CT 增强扫描，呈轻度均匀强化，静脉期CT 值为33～59 HU，有2 例肿块内见血管影（图3C、4C）。

8例中2例伴阻塞性肺炎、肺不张，2例伴支气管黏液栓塞，1 例伴支气管旁淋巴结肿大，1 例伴左颈部淋巴结肿大（表2）。

表3 8例PMEC免疫组织化学结果及病理分级

2.病理诊断、免疫组织化学检查结果

大体形态：8 例送检组织大部分切面呈灰白色，少数呈浅黄色，大部分质硬易碎。

镜下形态：8 例组织学形态相似，由黏液细胞、表皮样细胞、中间型细胞组成，排列呈巢状、腺囊样结构。黏液细胞体积大，呈多边形，胞质淡染呈嗜碱性，胞核小，位于基部；表皮样细胞呈多边形，可见细胞间桥，但角化不全；中间型细胞似基底细胞，呈多边形，体积小，胞质少，核圆。

本组病例低级别6 例，高级别1 例，未定级别1例（为左肺上叶病理学分级腺癌合并黏液表皮样癌）。镜下癌组织侵犯胸膜3 例，浸润周围肺组织2 例，淋巴结转移2例。

免疫组化检查：8例（8/8）CK5、P63表达阳性，6 例（6/8）CK7、P53 表达阳性，3 例（3/8）EGFR表达阳性，6 例（6/8）Ki-67 阳性率≤5%，8 例（8/8）Napsin A 表达阴性，5例（5/8）TTF1表达阴性，8例（8/8）ALK表达阴性（表3）。

讨 论

PMEC 起源于气管、支气管黏膜下腺体。其发病年龄跨度大，与传统肺癌相比更趋于年轻化，本组年龄最小者仅为11岁。

PMEC 呈惰性生长，早期无症状，只有当肿瘤造成支气管阻塞时，才会出现咳嗽、咳痰、咯血、胸痛等，而且往往容易误诊，造成延迟诊断。有文献［4］报道过PMEC 被长期误诊为肺炎，还有文献［5］报道过被误诊为哮喘的病例。本组病例中有1 例29 岁患者，表现为反复发作的肺炎，1 年后才得以明确诊断，很值得我们警醒。回顾该患者的CT 图像，其实首次就诊时在左肺上叶支气管旁即有直径约1.0 cm的软组织结节，因周围炎症及实变的存在，干扰了病灶的检出，造成了漏诊；5个月后小结节增大至1.3 cm，由于病灶呈类圆形，体积小且位于血管分叉处，我们观察不仔细，误认为是肺血管的横断面而再次漏诊；直至1 年后病灶增大至2.0 cm 才得以检出。由此，我们得出结论：①年轻患者反复发作的肺炎，要警惕PMEC 的存在，这是因为肿瘤生长在支气管内引起阻塞性肺炎，经抗炎治疗后炎症可以吸收，但由于阻塞并没有得到根治，故肺炎反复发作；②对于CT 上表现为肺炎的患者，应仔细分辨炎症所在肺叶的支气管血管束情况，做到病灶的早期识别。

PMEC 多发生于叶、段支气管及主支气管［6-7］，影像上呈腔内结节型、腔内外肿块型。这与本病起源于气管、支气管黏膜下腺体有关，因为混合腺体和透明软骨存在于3 级以上的支气管黏膜下层［8］。本组腔内结节型2 例，表现为支气管腔内的结节，呈宽基底与支气管管壁相连，病灶腔内部分＞腔外部分，此型为PMEC的早期影像表现，儿童也以此型居多。腔内外肿块型5 例（5/8），肿块边界清楚，呈圆形或分叶状，其长径与支气管走行方向一致，这也体现了肿瘤黏膜下浸润生长的特点，部分患者伴支气管黏液栓塞、阻塞性肺炎、肺不张，此型是由于病变破坏了支气管软骨，表现为向腔内外膨胀性生长的肿块，当支气管未完全闭塞时，可出现“空气新月征”，当肿块进一步进展就表现为支气管弥漫性增厚、闭塞，形成较大的软组织肿块。而且我们发现本组病例中有5 例（5/8）均位于左肺上叶支气管，且其中2 例位于左肺上叶前段支气管；由此我们推测左肺上叶支气管是PMEC 的好发部位，这有待后续扩大样本量后进一步证实。

发生于段以下支气管病变称为外周型，此型少见［7］。肿瘤边缘光滑或分叶，一般无毛刺、坏死、空洞及胸膜凹陷征［9］。本组病例中有1例（1/8）表现为外周型，病灶呈菜花状，内见支气管充气征，与邻近胸膜有牵拉，伴左颈部淋巴结肿大，病理诊断为肺腺癌合并黏液表皮样癌（腺泡型50%+黏液表皮样癌40%+微乳头型10%），笔者推测出现恶性征象可能与其含腺癌成分有一定关系。

本组8 例CT 平扫均呈软组织密度，且密度均匀。据报道［9］50%病例中可见斑点或颗粒状钙化，这是其诊断特点之一。这可能与黏液细胞分泌的黏液不完全吸收导致钙盐沉积有关。Ban 等［10］报道的一组病例37 例，钙化者3 例。侯晶晶等［11］报道的29 例均无钙化。本组8 例中仅有1 例（1/8）伴钙化，有待今后收集更多的样本进行统计，以获得更可信的结论。

本组病例中4例行CT增强扫描，均表现为轻度强化，部分肿块内或肿块边缘见血管影，这与韩小雨等［9］报道的PMEC呈中度至显著均匀或不均匀强化的观点不一致。据报道［12］增强扫描其强化程度与黏液细胞数量有关（黏液分泌区血管分布密集，非黏液分泌区血管分布稀疏），低级别有较多的黏液物质和较多的血管，故低级别PMEC增强程度要高于高级别者。

根据组织学特征，PMEC 分为低级别和高级别，而且组织学类型是预后的一个重要指标。低级别的PMEC 生长缓慢，病程可达数年，淋巴结转移少见，预后较好，临床上以这型居多［13］。高级别者少见，多表现为周围型肿块，且以老年人居多，肿瘤浸润支气管管壁全层，并侵及邻近肺组织，可发生淋巴道和血液转移［14］。本组低级别者有6 例（6/8），且均位于叶、段支气管，影像上表现为腔内结节型和腔内外肿块型；高级别1 例（1/8），且年龄为80 岁，与文献报道一致。

PMEC 因其组织学形态成分复杂，故需借助免疫组织化学染色来协助诊断。PMEC 是由黏液细胞、表皮样细胞及中间细胞按不同比例组成的恶性上皮肿瘤。肿瘤细胞可表达多种上皮源性抗原。本组病例Napsin A均表达阴性，6例TTF1表达阴性，CK5全部阳性表达，CK7 大部分阳性表达，P63 均为阳性，且P63 阳性 率 高 于P40 及P53。有 研 究［15］认 为Napsin A 和TTF1阳性基本上排除PMEC的可能性。由此我们推测Napsin A、TTF1 表达阴性，结合CK5、CK7、P63 表达阳性有助于PMEC的诊断。Ki-67高指数表示细胞增殖明显活跃，肿瘤恶性程度高；低指数则与之相反。本组Ki-67 阳性率≤5%者6 例，均为低级别PMEC；1例Ki-67阳性率8%者为高级别，故Ki-67可作为组织病理学分级的辅助鉴别指标，这与既往文献报道也是大致相符的［15］。

综上所述，PMEC 是一种低度恶性肿瘤，相对罕见，早期部分患者表现为反复发作的肺炎，很容易误诊、漏诊。多发生于叶、段支气管，CT 大体分型以腔内外肿块型居多，边缘清楚，肿块长径与支气管走行一致，呈轻度强化，可合并阻塞性肺炎和肺不张，很少有纵隔及肺门淋巴结转移。结合免疫组化Napsin A、TTF1 表达阴性，CK5、CK7、P63 表达阳性有助于诊断。Ki-67 可作为指导病理学分级及评估预后的指标。PMEC 的分子遗传学改变、高级别PMEC 的治疗是目前研究的热点，接下来我们也会收集更多的病例进行评估。