中医药改善多发性骨髓瘤骨病疼痛的研究进展

王润侠，王秀芳，尚文蕾，王慧丽，程 志

（1.河南中医药大学第二临床医学院，河南 郑州 450002；2.河南省中医院，河南 郑州 450002）

多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）患者常伴有病理性骨折、骨痛，75%的MM患者以“骨痛”为主诉入院，43%的患者出现病理性骨折[1]。骨痛、病理性骨折、骨质疏松症等骨骼病变由多发性骨髓瘤溶骨性病变所导致，称为多发性骨髓瘤骨病（multiple myeloma bone disease，MBD）。79%的患者在初诊时可发现一处或多处骨骼出现溶骨性病变[2]。骨痛等骨骼病变对患者的生活质量和生存率都有显著的影响。目前，MBD的治疗主要包括蛋白酶体抑制为主联合免疫抑制剂治疗、自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）、嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）免疫疗法、双膦酸盐类药物等以缓解原发病的对因治疗，以及外科手术等缓解疼痛的对症治疗[3]。但MBD患者大多为老年人，基础病多，体质较差，常难以耐受ASCT或CAR-T带来的强度和风险，而且对于最常用的以蛋白酶体抑制为主的联合治疗方案又存在显著耐药[4]。此外，双膦酸盐类药物虽是治疗MBD的基础药物，但其具有肾毒性、胃肠道反应、下颌骨坏死等毒副作用，影响其临床应用[5]。中医药在MBD的临床观察及动物实验方面了开展大量研究，结果发现中西医结合治疗能更好地改善临床症状，尤其是在缓解骨疼痛方面，更具优势[6]。笔者综述了近年来中医药改善多发性骨髓瘤骨病疼痛的研究进展。

1 中医学对MBD的认识

1.1 病名、病因、病机、治疗原则 中医学中虽无MBD这一病名的记载，但根据四诊进行辨病分析，MBD可归属于中医学中“骨痹”“虚劳”“骨蚀”等范畴[7]。本病病位在骨，与肾、肝、脾关系密切。病因为先天禀赋不足或外感邪毒等导致脏腑亏虚，其中以肾、肝、脾亏虚尤甚；加之痰浊、瘀血等邪毒阻络，经脉闭阻，不通则痛，不荣则痛。《中藏经·五痹》曰：“骨痹者，乃嗜欲不节，伤于肾也。”《灵枢·刺节真邪》提出：“虚邪之中人也，……其入深，内搏于骨，则为骨痹。”“虚邪之入于身也深，……内伤骨，内伤骨为骨蚀。”因而，MBD的主要病机是正虚邪侵，深传至骨，病邪痹阻，发为此病；其特点表现为：因虚致实，因实致虚，虚实夹杂。针对本病的病因病机，中医学以扶正祛邪为原则，重在调补肾、肝、脾三脏，同时化痰祛瘀、攻毒祛邪[8]。

1.2 MBD的中医证候研究 近年来，中医学者关于MBD与中医证候的相关性研究取得了一定的进展，但目前本病的证候分型仍未统一。如吴洁等[9]依据MBD的疾病进展按照其分期进行分型：早期以邪侵为主，证型包括痰瘀痹阻证、毒邪炽盛证；中期、晚期以肾虚为主，证型包括肾阴亏虚证、肾阳亏虚证及气血两虚证。黄智莉[10]通过聚类分析的方法结合临床表现及中医专家意见，将MM分为5个基本证型，包括脾肾两虚证、脾肾阳虚证、脾肾阴虚证、水湿内蕴证、痰毒瘀阻证，其中以脾肾两虚证和痰毒瘀阻证为主。有研究[11-13]发现，本病以肾虚血瘀证为主。此外，余莹等[14]结合MM骨髓微环境与MM的病因病机，从微观角度论证了多发性骨髓瘤“肾虚”的本质。综上所述，虽然MBD的证型分类仍有异议，但基本上以肾虚为本，血瘀贯穿整个疾病过程，肾虚血瘀证是本病最常见的证型。

2 中医药治疗MBD的研究进展

MBD临床表现以疼痛和乏力最为常见，主要是由于广泛的破骨细胞（osteolast，OC）分化和活性上调，以及成骨细胞（osteoblast，OB）活化受抑制，破坏了骨吸收与骨形成之间的平衡，从而产生了特征性的溶骨性病变[15]。中医药在缓解MBD疼痛、减轻肿瘤负荷等方面取得了一定的进展。此外中西医结合治疗能有效改善患者的生活质量并延长其生存时间。

2.1 单味中药药理研究 现代药理学研究发现部分中药在减轻肿瘤负荷、缓解疼痛等方面疗效显著。常见的中药有效成分包括姜黄素、黄芩苷、蟾毒灵、华蟾素、藤黄酸、人参皂苷、淫羊藿苷、黄芩苷等[16]。这些中药有效成分治疗MBD的作用机制主要包括：抑制MM细胞增殖与诱导凋亡、恢复骨重塑平衡、抗炎镇痛等方面。虽然单味中药在MBD的临床应用中较少，且目前大多数为动物或细胞实验研究，但通过对单药有效成分的深入研究，可为临床组方用药提供理论支持和新的思路。

2.1.1 抑制MM细胞增殖与诱导凋亡 抑制MM细胞增殖与诱导凋亡是单味中药发挥抗肿瘤作用的重要途径。蟾酥性味辛、温，归心经，具有解毒、止痛、开窍醒神等功效。BF211是从蟾酥的主要活性物质——蟾毒素中进一步分离得到的活性化合物。研究发现BF211能显著抑制MM肿瘤细胞生长，主要机制为抑制IL-6/JAK2/STAT3信号通路[17]。斑蝥性味辛、热，归肝、胃、肾经，具有破血逐瘀、散结消癥、攻毒蚀疮等功效。研究发现，斑蝥的提取物斑蝥素可通过抑制JAK/STAT通路诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡[18]。黄芩具有清热、泻火、解毒等功效，其活性成分黄芩苷具有较好的抗癌作用[19]。SHI L等[20]研究发现，黄芩苷具有抑制MM细胞活性的作用，能通过Bax诱导的线粒体细胞色素C释放激活MM细胞的内在凋亡途径，从而选择性诱导MM细胞凋亡，且与硼替佐米具有协同作用。

2.1.2 恢复骨重塑平衡 抑制OC过度活化和提高OB活性是恢复骨重塑平衡的关键。补骨脂可通过抑制NF-κB通路，下调MMP-3、MMP-13表达，起到保护软骨的作用[21]。巍晨旭等[22]研究发现：补骨脂中的补骨脂二氢黄酮、异补骨脂二氢黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚等二氢黄酮类化合物对OC的活化均具有明显的抑制作用，其中以补骨脂二氢黄酮甲醚作用最强，其主要机制为抑制NF-κB信号通路、PI3k/AKT信号通路及MAPK信号通路的激活。骨碎补具有补肾强骨、疗伤止痛之效，《药性论》言其“能主骨中毒气，风血疼痛”。现代药理研究发现，骨碎补中含有14个有效成分可以治疗骨折类疾病，其中山奈酚和木犀草素效应最突出，两者均可有效增强OB活性、促进OB分化、抑制OC活性[23]。此外，骨碎补能促进恢复骨重塑平衡，改善骨内血管微循环，促进骨内血管再生，抑制骨关节炎症并保护骨关节[24]。

2.1.3 抗炎镇痛 血清白介素-6（IL-6）的水平与MM患者骨损害程度呈正相关[25]。一方面，IL-6作为一种促炎因子，可促进NF-κB、MAPK和PI3K/Akt信号通路。这些途径共同促进了癌细胞抗凋亡、耐药及进一步的炎症。另一方面，IL-6可激活破骨细胞，抑制成骨细胞分化，从而加剧骨溶解，导致骨重塑平衡被破坏[26]。黄连、黄芪、地黄、芍药、山药、白术等清热药或补虚药具有降低血清IL-6的作用[27]。黄芪多糖为黄芪的主要活性成分之一。有研究[28-29]利用IL-6和TNF-α模拟骨髓间充质干细胞（BMSCs）体外炎症微环境，并采用黄芪多糖进行干预。结果表明黄芪多糖能降低BMSCs中IL-6受体、TNF-α受体水平，提示黄芪多糖具有抑制炎症因子的作用，并对维护炎症微环境中BMSCs稳定性具有积极作用。延胡索为活血止痛药，其有效成分之一——延胡索乙素对MBD具有良好的抗炎镇痛作用[30]。延胡索及其提取物能通过调节中枢神经、抗炎、抑酸、扩张血管、解痉等多种途径发挥镇痛作用[31]。

2.2 中药复方的临床应用及疗效研究 中药复方在MBD的治疗中应用最为广泛。朱星昊等[32]基于文献数据分析，总结出中医药治疗MBD以补虚药为主，多配伍活血化瘀药和清热药，而且用药以桃仁、红花最为常见。

2.2.1 基础研究 核因子-κB受体激活剂（RANKL）/配体（RANK）/骨保护素（OPG）通路是维系骨动态平衡的关键通路。在MM的骨髓微环境下，一方面MM细胞直接分泌RANKL或通过T淋巴细胞和凋亡骨细胞刺激其分泌，导致RANKL表达上调；另一方面，部分MM的衍生因子如sclerostin、DKK-1等通过抑制OB成熟，间接下调OPG的表达，最终导致RANKL/OPG比值增加，骨吸收失衡[33]。宋程等[34]研究发现，益肾活血止痛方能促进OB分泌OPG，上调OPG表达，同时能降低RANKL 和RANK的表达，使RANKL/OPG比值缩小，从而降低OC活性，保护骨质。此外，Dickkopf-1（DKK-1）能通过与脂蛋白受体相关蛋白-5/6结合，拮抗Wnt信号通路，从而抑制OB的成熟；同时Dickkopf-1（DKK-1）能阻止间充质干细胞向OB分化[35]。方梓青[36]研究发现，补肾养骨汤能通过上调DKK-1表达，下调Wnt/β-catenin通路表达，抑制MM耐药细胞株的增殖并诱导其凋亡。

2.2.2 临床应用 临床中各医家基于对MBD病因病机的认识并结合自身经验，组方遣药，拟定了疗效显著的经验方。戴微等[37]发现部分以“补肾”“活血”为治法的组方能够下调骨髓异常浆细胞比例，校正血清钙水平、血清M蛋白含量及β2-微球蛋白含量，改善MM患者骨痛、腰膝酸软、乏力等临床症状。肖汇颖等[38]研究发现，活血逐瘀方能改善MM患者的临床症状，降低患者中医证候评分及NRS评分，增强机体免疫力，调节T淋巴细胞亚群比例。史艳霞等[39]研究发现滋肾活络方可明显降低MM患者破骨细胞水平、升高成骨细胞水平，提示滋肾活络方可改善骨痛症状；且滋肾活络方能提高有效率，降低骨髓浆细胞比例、M蛋白，改善肾功能。益肾活血饮具有益肾活血解毒的功效。代喜平等[40]研究发现以益肾活血饮联合减量的硼替佐米为主的方案治疗MM后，其CR率、PR率、总有效率与常规剂量的硼替佐米方案相当，而周围神经病变、心脏并发症等副作用的发生率则明显低于常规剂量方案。综上所述，中药复方在临床中广泛应用于治疗MBD，且疗效显著，但仍存在不足，如：多数随机对照试验的质量偏低，缺乏多中心、大样本、系统性的临床试验。

2.3 中成药在MBD中的应用 中成药具有性质稳定、疗效确切、使用方便等特点，是临床中不可或缺的治疗手段。在MBD的治疗中，中成药同样发挥着重要的作用。

2.3.1 基础研究 p38 MAPK信号通路是维持骨稳态的重要调节因子，在控制成骨细胞分化和骨骼形成中至关重要。与正常大鼠比较，成骨细胞中p38a编码破坏的成年大鼠骨密度下降，骨形成受损明显[41]。张岩等[42]研究发现，仙灵骨葆胶囊能通过激活p38 MAPK信号通路，上调成骨相关因子Runx2、BMP-2的表达，以提高MC3T3-E1细胞活性，增强OB分化。此外，仙灵骨葆胶囊可通过调控骨生长因子加速骨折愈合过程，其机制可能与介导BMP-2和IGF-1表达有关[43]。强骨胶囊具有抗炎镇痛的作用，可通过RANKL/RANK/OPG系统，上调血清OPG表达，抑制RANKL和RANK表达，增强OB活性，促进OB分化与增殖，从而增加骨密度、改善骨质破坏[44]。

2.3.2 临床应用 毒结清口服液具有补脾肾、祛瘀解毒散结的功效。程纬民等[45]研究发现毒结清口服液联合M2方案可有效改善MBD患者骨痛症状，同时能降低血清钙和IL-6的水平。魏巍等[46]进一步研究发现，毒结清口服液联合化疗可显著降低MBD患者血清骨硬化蛋白水平。李宏良等[47]在华蟾素注射液的临床对照试验研究中发现，试验组与对照组之间在缓解率上虽无明显差异，但试验组骨痛等级评分及免疫功能均显著优于对照组。此外，李宏良等[48]研究发现华蟾素注射液可抑制多发性骨髓瘤RPMI8226细胞生长并促使其凋亡，从而下调血清IL-6及VEGF水平。艾迪注射液具有清热解毒、消瘀散结的作用。汤红霞等[49]研究发现艾迪注射液联合VAD方案具有协同增效作用，能明显提高MM患者的免疫功能，降低M蛋白、β2-微球蛋白及骨髓瘤细胞含量，提高血红蛋白含量。

3 结语与展望

中医药对MM患者的生存具有改善作用，且随着时间的延长，获益更加明显，故中医治疗对MM患者来说是一种安全的干预[50]。中医药在MBD治疗中的应用广泛，疗效突出，尤其是在止痛、减毒增效方面。因此建立规范的中医辨证治疗方案并使中医药更多参与到MBD的治疗中，有利于提高MBD的临床疗效并改善患者的生存质量。具有抗多发性骨髓瘤细胞增殖及逆转肿瘤耐药作用的中药和复方大多具有抗癌、解毒、补肾、活血的功效。近年来各医家根据MBD的病因病机行辨证论治，总结出了一些疗效突出的经验复方。此外，部分中成药也具有显著的止痛作用。后续研究应继续加强动物实验和临床试验的研究，积极开展多中心、大样本的临床研究，探索其作用机制和疗效，为中西医结合改善多发性骨髓瘤骨病疼痛的研究提供更确切的支撑。