破格救心汤在心血管疾病中的应用与研究进展*

侯常苗，祝益民,2

（1.湖南中医药大学临床医学院，湖南 长沙 410000；2.湖南省人民医院/湖南师范大学附属第一医院，湖南 长沙 410000）

破格救心汤创制于名老中医李可，此方由《伤寒论》中的四逆汤、参附龙牡救逆汤和张锡纯《医学衷中参西录》中的来复汤，三方合方而成，因方中附子的用量远超药典用量，故取名“破格救心汤”[1]。因其较为显著的扶正固脱、回阳救逆的功效，临床上多次被应用于各种原因导致的急慢性心力衰竭、心源性休克、心脏骤停、肺源性心脏病、脓毒性休克等急危重症的抢救与治疗之中。笔者将就破格救心汤的概述、安全性和增效机制，以及在心血管疾病中的应用与研究展开综述。

1 破格救心汤的概述

1.1 破格救心汤的组方与功效 破格救心汤由附子、山萸肉、干姜、炙甘草、人参、龙骨粉、牡蛎粉、活磁石粉及麝香组成。方中附子大辛大热，是回阳救逆的第一品药，具有扩张血管、增加血流量、增强肾上腺皮质系统的功能[2]；山萸肉收敛元气，固涩滑脱，为“救脱第一要药”；干姜味辛性热，回阳通脉以助附子强心回阳之效，两者均具有抗氧化作用[3-4]；人参大补元气，滋阴和阳，益气生津，可以增强心肌收缩力[5]；龙骨粉、牡蛎粉为固肾潜阳、收敛元气之要药，具有镇静安神、抗惊厥药理作用[6]；活磁石粉吸纳上下，维系阴阳，具有镇惊、抗炎、抗凝血作用[7]；麝香为急救醒神之要药，开中有补，具有抗心肌缺血、抑制血小板的作用[8]；炙甘草可以制约附子之毒[9]，调和诸药。此方是在四逆汤的基础上加麝香以醒脑开窍，加人参以补固正气，加龙骨、牡蛎、磁石以固肝肾阴阳，更是重用附子、山萸肉以增强回阳救逆之效。

破格救心汤主治阴阳俱脱证。症见冷汗淋漓，四肢冰冷，面色惨白，或萎黄、灰败，唇、舌、指甲青紫，口鼻气冷，喘息抬肩，口开目闭，二便失禁，神志昏迷，气息奄奄，脉象沉微细弱，50次/min以下，或120～240次/min以上[1]等紧急危重症。

1.2 附子的强心作用与毒性 附子是毛茛科植物乌头的加工侧根。附子作为一种传统中草药，在中医中已广泛使用了2 000多年。在中医应用中，附子和以附子为基础的方剂被用于改善四肢冰冷、脉弱、全身无力和疲劳患者的血液循环[10]。目前，常见的附子提取物有附子提取物（Radix Aconiti Lateralis Preparata extract，RAE）和附子总生物碱（fuzi total alkaloid，FTA）。研究[11]发现，RAE和FTA通过改善心肌能量代谢异常，改变磷脂水平和分布模式来稳定心肌细胞膜结构，从而发挥抗心肌梗死的保护作用。附子具有较强的心脏毒性和神经毒性。附子中毒的典型症状包括心悸、呕吐、恶心、心律失常、休克、头晕、低血压和昏迷。中毒后的救援不及时，甚至会导致死亡[12]。目前普遍认为附子所致的心脏毒性是双酯型二萜生物碱直接或间接作用于心脏的结果，其毒性机制与Ca2+超载、脂质过氧化反应、细胞凋亡及迷走神经兴奋性增高有关[13]。

1.3 破格救心汤的剂量 李可老中医创设破格救心汤为：附子30~200 g，干姜60 g，炙甘草60 g，高丽参10~30 g（另煎浓汁兑服），山萸肉60~120 g，龙骨粉、牡蛎粉、活磁石粉各30 g，麝香0.5 g（分次冲服）。方中大剂量的附子多是以制附子入药。目前临床上，根据附子的用量可将破格救心汤分为平剂（30 g）、中剂（45~90 g）和大剂（100~200 g）[14]。平剂用于表现以阳虚为主的患者；中剂用于出现格阳、戴阳的患者；出现亡阳垂死患者则用大剂。

2 破格救心汤的安全性和增效机制

由于附子具有大毒，且方中的附子用量远超常规，因此，此方在临床上的应用，颇为受限。但多年的临床实践经验和实验研究发现，正确的煎煮和配伍不仅可以减少方中附子的毒性，甚至还可以更好地发挥此方的临床疗效。

2.1 煎煮 长时间煎煮，煎煮时间2 h左右可减少附子毒性。根据病情缓急，煎煮的方法也不同。病势缓者，加冷水2 000 mL，文火煮取1 000 mL，分5次服，1次/2 h，日夜连服1~2剂；病危急者，开水武火急煎，随煎、随喝，或鼻饲给药，在24 h内，持续喂服1~3剂。有临床观察[15]表明，加用破格救心汤治疗严重心力衰竭6个月，未出现附子中毒症状，亦未见肝肾功能异常和严重不良反应。说明了长期应用破格救心汤在治疗上的安全性。此外，动物实验研究[16]发现，在附子煎煮2 h后，附子的有毒生物碱和总生物碱均显著减少，且无死亡或中毒发生。煎煮减毒的毒理学机制与减少双酯型生物碱的成分有关，并同时增加了单酯型、无酯型生物碱等成分，达到减毒增效目的[17]。

2.2 配伍 甘草可以解附子之毒。有研究[18-19]发现，次乌头碱与甘草苷、甘草次酸配伍通过降低次乌头碱对心肌细胞的氧化损伤来减轻其毒性作用，增强其活力。甘草的主要有效成分甘草次酸对乌头碱所致的大鼠心律失常具有较为明显的减毒作用。此外，也有实验研究[20]表明，附子与甘草配伍可通过TLR4/NF-κB通路减轻小鼠炎症和心室重构。干姜水煎液可以改善心肌细胞线粒体功能损伤[21]。附子干姜水煎液可通过调节能量代谢来保护缺氧/复氧损伤的H9c2心肌细胞，浓度为0.25 mg/mL时保护作用最强；通过PI3K/Akt/GSK-3β信号传导和抑制线粒体依赖性凋亡途径来减轻缺血/再灌注损伤，且用药量为2.8 g/kg时保护效果最佳[22]。大剂量的山萸肉可以很好地制约附子的毒性作用。山茱萸可能通过其所含的水溶性的有机酸、鞣质类成分与附子的单酯型生物碱发生络合反应，从而有可能降低附子毒副作用[23]。此外，附子生物碱与人参总皂苷联用后，生物碱的吸收和生物利用度均得到提高，并且停留时间延长，对急性心力衰竭大鼠的治疗作用增强[24]。总的来说，正确的煎煮和合理的配伍都可以保证破格救心汤的安全性和有效性。

3 破格救心汤在心血管疾病治疗中的作用

3.1 难治性心力衰竭 难治性心力衰竭，又称顽固性心力衰竭，属于晚期心力衰竭，即在休息时出现严重心衰症状和/或体征[25]。中医学认为慢性心力衰竭属于本虚标实之证，心气亏虚是发病之本；难治性心力衰竭的中医核心证候为气虚血瘀证，且多表现为重度的阳虚、水饮证。临床研究[26-31]发现，运用破格救心汤加减结合西医常规治疗，可显著改善难治性心力衰竭患者心功能和临床症状，提高左室射血分数（LVEF）、心输出量（CO）及血浆脑钠肽（BNP），进而改善患者生活质量，提高临床治疗总有效率。动物研究[32]发现，破格救心汤使慢性心衰大鼠的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平降低，白细胞介素-10（IL-10）水平进一步升高，从而调节细胞因子网络系统，起到有效保护心肌、改善心功能的作用。此外，破格救心汤可能通过降低大鼠血浆中肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激化水平特别是醛固酮（ALD）和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）水平，进而改善心脏后负荷[33]。破格救心汤加减可在一定程度上改善心力衰竭大鼠心肌能量代谢，促进心功能恢复，其作用机制可能与激活SIRT1/PGC-1α信号通路相关[34]。

3.2 急性心力衰竭（AHF） AHF是指心衰症状和体征迅速发生或恶化的一种临床综合征。中医学认为AHF属于“喘脱”“心水”“水肿”“亡阳”等范畴。病位在心，涉及肝、脾、肾。属本虚标实证，以气虚、阳虚、阴虚为主，兼有痰、瘀、湿、滞的标实。治疗上，首当温补心肾，兼以行气、祛痰、化瘀、利水[35]。临床研究[36]表明，破格救心汤联合重组人BNP肽可显著提高AHF的临床疗效，改善心肾功能，降低血清BNP、磷酸肌酸激酶同工酶（CK-MB）及肌钙蛋白I（cTnI）水平。在常规AHF治疗基础上加用破格救心汤联合无创辅助通气，可有效改善患者的心功能，减缓病情，提高救治率，且降低了患者不良反应的发生率[37]。在另一项临床研究[38]中，常规治疗基础上加用破格救心汤比加用左西孟旦更好地改善AHF患者的血流动力学指标。因此，在心衰急性发作时，依据患者病情加用破格救心汤可以有效改善AHF病情。

3.3 肺源性心脏病（简称肺心病） 肺心病是指因肺组织、肺血管、胸廓等结构和（或）其功能异常，迁延日久使肺动脉压力升高，改变右心室的结构和功能。中医学认为肺心病应归类为“喘病”“水肿”“水饮”等。多因咳、痰、喘等慢性肺系疾病反复日久，耗伤正气，形成本虚的病理基础，兼夹痰饮、水湿、血瘀等病理因素，故病机为虚实夹杂。临床治疗发现，加味破格救心汤可明显改善肺心病阳虚水泛型患者的心肺功能，临床疗效显著[39]。在一项回顾性分析[40]中发现，加味破格救心汤联合N-乙酰半胱氨酸可以改善肺心病患者的心功能及肺功能，降低中医证候积分，且不良反应较少。

3.4 心源性休克（CS） CS指在血管内容量及左心室充盈压正常的情况下，由于心功能不全，导致的持续性低血压及组织灌注不足。临床上发现加用破格救心汤能有效减缓应用多巴胺无效的CS的危急症状，更好地维持血压、心率水平和帮助其它各项生命体征的好转[41]。一项临床研究[42]指出，加用破格救心汤可以显著改善急性心肌梗死伴心源性休克患者的临床症状，改善患者的心肌酶指标水平和心功能，降低血清脑钠肽（BNP）、一氧化痰合酶（NOS）水平。

3.5 心脏骤停 破格救心汤可挽垂绝之阳，救暴脱之阴（包括一切循环衰竭）。在临床上发现破格救心汤结合现代医学技术救治心脏骤停患者，可以缩短患者的自主循环恢复（ROSC）时间，提高ROSC率和格拉斯哥昏迷量表评分（GCS），改善机体氧化应激水平和血清S100b、TNF-α、IL-8水平，延长院内生存时间[43-44]。动物实验研究[45-46]发现，肾上腺素联合破格救心汤能够抑制心脏骤停家兔复苏后心肌细胞的凋亡，减少心肌再灌注造成的损伤，同时提高心脏骤停家兔的平均动脉压（MAP），降低中心静脉压（CVP），从心脏前后负荷整体状态方面来促使血流动力学更平稳，改善心功能。

3.6 其他重症疾病 加用破格救心汤可以抑制脓毒性心肌病中的炎症反应，保护心肌，改善预后[47]，也可以显著降低脓毒症休克患者的血乳酸、急性生理和慢性健康状况评分（APACHE Ⅱ），提高全身感染相关器官功能衰竭评分（SOFA），降低TNF-α、IL-6、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、降钙素原（PCT）[48]。

4 总结

破格救心汤兼具人参四逆汤的扶正回阳，龙牡救逆汤和来复汤的滋阴潜阳、救逆固脱之效。该方治疗的心血管急危重症多属循坏衰竭病症，循环衰竭最根本的病理生理改变是微循环的功能障碍。笔者通过文献整理发现，破格救心汤对心血管急危重症的救治，主要是通过强心作用增加组织灌流，通过抗炎和改善血流动力学水平来减轻微循环障碍，通过改善心肌代谢和心功能更好地强心护心。在已发现的作用机制或通路中，RAAS系统是心衰病理生理中极其重要的部分，降低RAAS系统激活水平可以减少液体潴留，降低心肌肥大、间质纤维化和不良心脏重塑等并发症发生；激活PGC-1α/SIRT3信号通路可以上调线粒体生成的关键调控因子PGC-1α上调NAD+依赖的去乙酰化酶（SIRT3）的上调。进而发挥重要的心肌和心血管保护作用[49]。

由此笔者认为，破格救心汤可以充分发挥方中各药物功效，多系统多靶点协同作用，以有效减缓心血管疾病的危急证候，改善临床症状，提高临床疗效和治愈率。因此，破格救心汤作为急危重症的经验方，在对急危重症患者救治中起到的整体临床疗效，值得进一步去研究发现破格救心汤的作用机制，以期为临床治疗提供更好的方案和思路。