恒古骨伤愈合剂治疗腰椎间盘突出症有效性的Meta分析

罗鑫磊　方春瑞　柏涛　赵辉　柏娜　纳强

【摘要】 目的：通过Meta分析评价恒古骨伤愈合剂治疗腰椎间盘突出症（LDH）的有效性。方法：应用Embase、PubMed、Cochrane Library、万方（WanFang）、中国知网（CNKI）、维普数据库（VIP）检索有关恒古骨伤愈合剂治疗LDH的文献，使用Cochrane 5.1.0偏倚风险评估标准对文献进行评价，应用RevMan 5.4软件进行数据分析。结果：共纳入文献6篇，涉及LDH患者502例，Meta分析結果显示恒古骨伤愈合剂和/或联合其他治疗方法（塞来昔布、督脉同心圆刺法、透药）可改善患者总有效率[OR=3.18，95%CI（1.80，5.64），P<0.05]、视觉模拟评分法（VAS）评分[WMD=-1.85，95%CI（-3.03，-0.67），P<0.05]、Oswestry功能障碍指数（ODI）评分[WMD=-2.98，95%CI（-3.84，-2.13），P<0.05]，降低患者肿瘤坏死因子-α（TNF-α）[WMD=-2.91，95%CI（-3.94，-1.88），P<0.05]及白细胞介素-1β（IL-1β）[WMD=-2.63，95%CI（-3.63，-1.62），P<0.05]水平，但在日本骨科协会评估治疗分数（JOA）上无明显改变[WMD=1.39，95%CI（-0.51，3.29），P>0.05]。结论：恒古骨伤愈合剂对LDH具有良好疗效，但此结论仍需更多大样本、高质量的随机对照研究进行论证。

【关键词】 腰椎间盘突出症 恒古骨伤愈合剂 Meta分析

Meta Analysis of the Effectiveness of Osteoking in the Treatment of Lumbar Disc Herniation/LUO Xinlei， FANG Chunrui， BAI Tao， ZHAO Hui， BAI Na， NA Qiang. //Medical Innovation of China， 2023， 20（12）： -155

[Abstract] Objective： To evaluate the effectiveness of Osteoking in the treatment of lumbar disc herniation （LDH） by Meta-analysis. Method： Embase， PubMed， Cochrane Library， WanFang， China Knowledge Network （CNKI）， VIP database were used to retrieve the literature about the treatment of LDH with Osteoking. Cochrane 5.1.0

bias risk assessment standard was used to evaluate the literature， and RevMan 5.4 software was used to analyze the data. Result： A total of 6 literatures were included， involving 502 patients with LDH. Meta-analysis results showed that Osteoking and/or combined with other treatment methods （Celecoxib， concentric circle acupuncture of the governor vein， transdermal drug） could improve the total effective rate [OR=3.18， 95%CI （1.80， 5.64）， P<0.05]， visual analogue scale （VAS） scores [WMD=-1.85， 95%CI （-3.03， -0.67）， P<0.05]， Oswestry dysfunction index （ODI） scores [WMD=-2.98， 95%CI （-3.84， -2.13）， P<0.05]， and reduce the levels of tumor necrosis factor-α （TNF-α） [WMD=-2.91， 95%CI （-3.94， -1.88）， P<0.05] and interleukin-1β （IL-1β） [WMD=-2.63， 95%CI （-3.63， -1.62）， P<0.05]. However， there was no significant change in Japanese Orthopaedic Association scores （JOA） [WMD=1.39， 95%CI （-0.51， 3.29）， P>0.05]. Conclusion： Osteoking has good curative effect on LDH， but this conclusion still needs to be verified by more large sample and high quality RCTs.

[Key words] LDH Osteoking Meta-analysis

First-author's address： The Sixth Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Yuxi 653100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.12.036

腰椎间盘突出症（lumbar disc herniation，LDH）是引起腰腿痛的常见疾病，研究表明其发病率高达7.62%[1]，而突出严重者可压迫马尾神经，导致椎间盘源性马尾综合征（cauda equina syndrome，CES）[2]。目前LDH治疗主张保守-微创-开放式手术的阶梯式治疗方式[3]，对于症状较轻或首次急性发作的患者，主张优先保守治疗。恒古骨伤愈合剂（Osteoking）源于云南彝族古方，具有活血益氣、消肿止痛、补肝肾、促进骨折愈合等功效，是目前保守治疗LDH的研究热点。有学者认为其不仅可以有效缓解疼痛、改善腰部活动，甚至可降低炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）水平[4]，目前虽有文献表明恒古骨伤愈合剂对LDH有显著疗效，但仍缺乏相关循证依据。本文旨在应用Meta分析对恒古骨伤愈合剂治疗LDH的效果进行评价，为临床工作提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 应用Embase、PubMed、Cochrane Library、万方（WanFang）、中国知网（CNKI）、维普数据库（VIP）检索恒古骨伤愈合剂治疗LDH的相关文章；中文检索词包括“恒古骨伤愈合剂”“腰椎间盘突出症”，英文检索词包括“Osteoking”“Henggu Gushang healing agent”“lumbar disc herniation”“LDH”，检索年限为建库至2022年9月1日。

1.2 纳入标准与排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；（2）满足LDH诊断，性别、年龄、病程均不限；（3）干预措施：治疗组采用恒古骨伤愈合剂治疗或恒古骨伤愈合剂联合其他方法治疗（塞来昔布、督脉同心圆刺法、透药），对照组采用非恒古骨伤愈合剂治疗（塞来昔布、塞来昔布联合甲钴胺、督脉同心圆刺法、透药、鲑鱼降钙素）；（4）文献能提取完整数据，并能计算比值比（OR）和95%置信区间（95%CI）；（5）文献结局指标≥1项。

1.2.2 排除标准 重复文献及综述、系统评价、病例报道、会议论文、动物实验。

1.3 文献筛选 由两位评价者严格按检索策略完成文献检索，根据标题及摘要初步选出目标文献，然后阅读全文，根据纳入、排除标准进行取舍，最后相互核对，确定最终文献，若有异议，请第三名研究者进行判定。

1.4 文献质量评价 根据Cochrane 5.1.0偏倚风险评估工具[5]对纳入的RCT研究进行偏倚风险评估，评价内容包括：（1）随机序列产生；（2）分配隐藏；（3）盲法实施；（4）结局数据完整性；（5）选择性报告研究结果；（6）其他偏倚。

1.5 观察指标 视觉模拟评分法（VAS）；总有效率（治愈、显效、有效、无效）；Oswestry功能障碍指数（ODI）；日本骨科协会评估治疗分数（JOA）；TNF-α；IL-1β。

1.6 统计学处理 运用RevMan 5.4软件分析数据。二分类变量以OR表示，连续变量以加权均数差（weighted mean difference，WMD）表示，区间估计用95%CI表示。应用字2检验检测文献的异质性，若P≥0.1，I2≤50%则使用固定效应模型；反之则选用随机效应模型分析，研究结果以森林图的形式说明。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果 通过相关数据库检索，共获得文献313篇，其中知网108篇、万方100篇、维普75篇、PubMed 13篇、Cochrane Library 4篇、Embase 13篇，所有文献均导入Note Express软件管理，排重后剩余文献144篇，初步阅读标题和摘要后筛出文献16篇，最后精读全文，严格按照纳入与排除标准筛选出文献6篇[6-11]，筛选流程见图1。

2.2 纳入文献的基本特征及质量 本研究最终纳入文献6篇，涉及患者502例，治疗组250例，对照组252例，两组患者在性别、平均年龄上均有可比性。纳入的6项RCT中有5项[6-10]采用随机数字法分组，1项[11]未说明随机方法；均未说明分配隐藏及盲法；1项研究[10]失访患者3例，治疗中断3例，其余5项研究均无失访和退出；所有纳入研究均无选择性报告及其他偏倚。见表1、图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 VAS评分 共6项研究[6-11]涉及治疗前后VAS评分变化情况，异质性结果：P<0.1，I2=98%。采用随机效应模型分析，结果：恒古骨伤愈合剂和/或联合其他治疗（塞来昔布、督脉同心圆刺法、透药）对LDH患者的VAS评分改善优于鲑鱼降钙素、塞来昔布和/或联合甲钴胺、督脉同心圆刺法、透药治疗[WMD=-1.85，95%CI（-3.03，-0.67），Z=3.07，P<0.05]。见图3。

2.3.2 总有效率 共6项研究[6-11]涉及总有效率情况，异质性结果：P>0.1，I2=0%。采用固定效应模型分析，结果：恒古骨伤愈合剂和/或联合其他治疗（塞来昔布、督脉同心圆刺法、透药）的总有效率优于鲑鱼降钙素、塞来昔布和/或联合甲钴胺、督脉同心圆刺法、透药治疗[OR=3.18，95%CI（1.80，5.64），Z=3.97，P<0.05]。见图4。

2.3.3 ODI评分 3项研究[8，9，11]涉及治疗前后ODI评分变化情况，异质性结果：P<0.1，I2=84%。采用随机固定效应模型分析得出[WMD=-3.87，95%CI（-4.57，-3.17），Z=10.82，P<0.05]，采用敏感性分析显示其中1项研究[11]对异质性结果影响较大，剔除该项研究后异质性结果：P>0.1，I2=0%。采用固定效应模型分析，结果：恒古骨伤愈合剂和/或联合其他治疗（督脉同心圆刺法、透药）对LDH患者的ODI评分改善优于督脉同心圆刺法、透药、治疗[WMD=-2.98，95%CI（-3.84，-2.13），Z=6.82，P<0.05]。见图5。

图2 纳入研究质量评分

2.3.4 JOA评分 2项研究[8，10]涉及治疗前后JOA评分变化情况，异质性结果：P<0.1，I2=79%。采用随机固定效应模型分析，结果：对于JOA评分，恒古骨伤愈合剂和/或联合督脉同心圆刺法与督脉同心圆刺法、塞来昔布联合甲钴胺治疗相比，差异无统计学意义[WMD=1.39，95%CI（-0.51，3.29），Z=1.43，P>0.05]。见图6。

2.3.5 TNF-α 2项研究[7，11]涉及治疗前后TNF-α变化情况，异质性结果：P>0.1，I2=0%。采用固定效应模型分析，结果：恒古骨伤愈合剂联合塞来昔布对LDH患者的TNF-α改善优于单独塞来昔布治疗[WMD=-2.91，95%CI（-3.94，-1.88），Z=5.55，P<0.05]。见图7。

2.3.6 IL-1β 2项研究[7，11]涉及治疗前后IL-1β变化情况，异质性结果：P>0.1，I2=0%。采用固定效应模型分析，结果：恒古骨伤愈合剂联合塞来昔布对LDH患者的IL-1β改善优于单独塞来昔布治疗[WMD=-2.63，95%CI（-3.63，-1.62），Z=5.13，P<0.05）]。见图8。

3 讨论

本Meta分析共纳入6项RCT，涉及LDH患者502例，其中治疗组250例，对照组252例，结果显示与鲑鱼降钙素、塞来昔布和/或联合甲钴胺、督脉同心圆刺法、透药治疗相比，恒古骨伤愈合剂和/或联合其他治疗方法（塞来昔布、督脉同心圆刺法、透药）有更好的临床效果，可减轻患者疼痛，改善腰部活动，减低炎症因子水平，从而提高患者生活质量。

LDH是脊柱外科常见疾病，其发病机制主要包括机械压迫及免疫炎症刺激，Djuric等[12]认为LDH炎症反应的关键成分为巨噬细胞M1和M2，其中M1型巨噬细胞与促炎过程有关，而M2与抗炎过程有关，M1巨噬细胞受刺激可以从单核细胞中分化，产生促炎细胞因子、白细胞介素、TNF-α和骨形态发生蛋白2（BMP-2）等产物加重疼痛。Zhang等[13]研究也指出TNF-α可通过降低乙二醛酶1（GLO1）活性，导致甲基乙二醛（MG）的积累，加重神经根疼痛。值得注意的是椎间盘退行性变是LDH形成的根本原因，髓核及纤维环含水量下降，髓核失去弹性，在外力作用下可向外突出，引起疼痛[14-17]。椎间盘基质降解是LDH进展的重要阶段，Eser等[18]认为基质金属蛋白酶（MMP）在基质降解中起关键作用，其中MMP-3是椎间盘退行性变的代表性因子。Zigouris等[19]對不同年龄组椎间盘免疫染色切片进行半定量评价发现，MMP-1和MMP-3的表达与患者的年龄、退变评分、LDH的分级存在相关性，并发现在年轻患者中，MMP-1在LDH发病机制中的表达失调高于MMP3。综上所述，LDH发病是一个综合、复杂的过程，治疗上需针对其发病中的相关因子或通路进行阻断，方能取得良好疗效。

恒古骨伤愈合剂由三七、陈皮、黄芪、人参等中药配方制成，临床上主要用于骨折、股骨头坏死、骨关节炎、LDH等疾病。曹闲雅等[7]研究表明恒古骨伤愈合剂联合塞来昔布治疗LDH可有效缓解疼痛，且联合用药对TNF-α、IL-1β等因子的改善明显优于单纯塞来昔布治疗，这与本Meta分析的结果基本一致。此外刘淑娟[20]还发现恒古骨伤愈合剂可抑制PAI-1的生成，从而起到对下肢深静脉血栓的防治作用，叶子丰等[9]更是研究了恒古骨伤愈合剂透药（使用中医定向透药仪经皮给药）联合口服的新用法，提出联合用药比单纯透药治疗效果更加显著。恒古骨伤愈合剂对LDH的作用机制仍有欠缺，仍需大量试验进行研究，但值得关注的是笔者在另外的研究中通过ELISA方法检测用药后（恒古骨伤愈合剂口服联合透药治疗）患者血清发现，MMP-3较塞来昔布组明显降低，此发现仍需更多临床样本进行论证。

本Meta分析局限性在于：（1）纳入的随机对照研究较少，仍需更多大样本、高质量的RCT提高本研究的可信度；（2）最终纳入文献均为国内研究，存在一定的偏倚；（3）结局指标多为VAS评分、JOA评分、ODI评分等主观性指标，导致疗效具有一定的主观性。

综上所述，恒古骨伤愈合剂和/或联合其他治疗方法（塞来昔布、督脉同心圆刺法、透药）具有良好的临床疗效，可减轻患者疼痛，改善腰部活动，降低炎症因子水平，但此结论仍需更多大样本、高质量的RCT进行论证。

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（收稿日期：2022-11-14） （本文编辑：陈韵）