垂体促甲状腺激素腺瘤治疗的最新研究进展

王思璐 张洁

[摘要] 垂体促甲状腺激素腺瘤（thyrotropin-secreting pituitary adenoma，TSH瘤）是一种罕见的垂体性疾病，可产生过多的促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH），导致甲状腺被过度刺激，临床表现为中枢性甲状腺功能亢进，常被误诊为格雷夫斯病。目前TSH瘤的一线治疗方法为经鼻蝶窦入路垂体腺瘤切除术，手术治疗虽可快速有效地缓解症状，但却不可避免地会引发一系列术后并发症。对TSH瘤进行早期识别并尽早给予药物治疗，可有效控制激素分泌，缓解临床症状，改善患者预后，甚至达到临床治愈的效果。本文就TSH瘤治疗的最新研究进展作一综述。

[关键词] 垂体促甲状腺激素腺瘤；甲状腺激素；促甲状腺激素；生长抑素类似物

[中图分类号] R584.3      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.15.027

垂体促甲状腺激素腺瘤（thyrotropin-secreting pituitary adenoma，TSH瘤）是一种较为罕见的可导致甲状腺功能亢进的垂体糖蛋白分泌瘤，发病率极低约1/107，占垂体腺瘤的0.5%～2.0%。TSH瘤最常见的临床表现为甲状腺毒症，易误诊为原发性甲状腺功能亢进，从生化指标来看，与甲状腺激素抵抗综合征难以区分，因此很难鉴别，导致临床医生对疾病的过度诊断，进行不合理的甲状腺手术和（或）放射性碘治疗，但因其发病机制不同，所选择的治疗方式不同，尽早明确诊断并给予有效的干预措施，可改善患者的预后和临床症状、控制激素过度分泌。本文就TSH瘤治疗的最新研究进展做一综述，以期提高广大医务工作者对该疾病的認识，同时对患者进行更好的管理并给予治疗上的指导。

1  手术治疗

研究显示，外科手术可使80%的TSH瘤患者实现内分泌缓解，49%的大腺瘤和87%的微腺瘤完全切除，单次手术治愈率达25%～58%，平均手术成功率约40%[1-3]。TSH瘤虽为良性腺瘤，但与其他垂体腺瘤比较具有更高程度的内镜下侵袭及瘤内、瘤周纤维化，超过60%的TSH瘤表现为周围组织浸润，手术难度增加，手术成功率降低[4]。一项结构化回顾研究证实，TSH瘤患者较差的手术结果与腺瘤的直径相关，而与TSH水平、游离甲状腺素水平、年龄和性别无关[4-6]。手术治疗虽可快速有效达到生化缓解、解除压迫症状的目的，但却不可避免地引发一系列术后并发症，如出血、脑脊液鼻漏、尿崩症及垂体功能减退等[6]。对术前需恢复甲状腺功能、无法行外科手术治疗、存在术后复发风险的患者，可予药物治疗；药物治疗可在降低围手术期风险、提高患者预后、减少并发症等方面发挥重要作用。

2  药物治疗

2.1  抗甲状腺药物

TSH瘤患者多表现为甲状腺肿大、体质量降低、心悸、震颤、多汗和疲劳等典型甲状腺激素（thyroid hormone，TH）分泌过多的临床症状；甲状腺风暴是甲状腺毒症患者过量释放TH引起的可危及生命的高代谢急性症状，通常由外科手术引起[7]。据文献报道，2例患者分别在术中、术后出现发热、高血压和心动过速等甲状腺风暴临床症状，立即给予抗甲状腺药物、β受体阻滞剂治疗，促使TH水平恢复正常[9-10]；其中1例术后甲状腺风暴患者，考虑到硫胺类药物需一段时间才能使甲状腺功能完全恢复，给予碘化钾以快速控制甲状腺活跃程度[8-9]；因此术后发生甲状腺风暴患者可予碘化钾治疗，能快速控制TH水平。研究证实，术前给予患者抗甲状腺药物或β受体阻滞剂治疗，可有效控制患者的高代谢状态，保护心脏，减少甲状腺功能亢进，避免术后发生甲状腺风暴[10]。甲状腺药物可中和TSH瘤患者的TH生理负反馈回路，增大肿瘤体积，使其质地变硬，增加完全切除肿瘤的手术难度，因此仅限于术前短期使用，通常需在术前1周停止用药[11]。综上，TSH瘤的长期治疗不能选择抗甲状腺药物，术前需根据患者是否合并甲状腺功能亢进等临床表现，确定是否应用抗甲状腺药物，制定个性化治疗方案。

2.2  生长抑素类似物

2.2.1  术前用药  TSH瘤药物治疗主要依赖于生长抑素类似物（somatostatin analogue，SSA）。生长抑素通过生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）抑制生长激素的分泌[12]。奥曲肽和兰瑞肽是第一代SSA，对SSTR2具有优先的结合亲和力，第二代SSA帕瑞肽对SSTR5、SSTR2、SSTR3、SSTR1具有高亲和力，其亲和力依上述顺序逐渐降低[13]。与其他类型的垂体腺瘤相比，TSH瘤表现出SSTR2和SSTR5高浓度，是目前可用长效SSA的首选靶点[14-15]。SSA可使95%的甲状腺功能恢复正常，并可使50%患者的肿瘤显著缩小[2]。SSA治疗TSH瘤患者的临床研究表明，90%以上患者的TSH分泌减少，75%患者的甲状腺功能恢复正常，96%既往未行甲状腺切除术患者的循环TH恢复正常，20%患者的甲状腺肿大明显减少，75%患者的视力得以改善，50%患者的垂体肿瘤体积缩小，治疗效果显著[16]。研究发现，对18例TSH瘤患者中的3例行SSA治疗，其中2例患者的甲状腺功能恢复正常，肿瘤体积缩小；另1例患者治疗4年后的影像学结果显示未见肿瘤，推测可能与用药时间或垂体TSH瘤细胞膜上表达的SSTR种类和（或）数量不同有关[17]。SSA可使肿瘤体积缩小，达到生化缓解甚至临床治愈的目的，对无手术意愿的TSH瘤患者，可将SSA作为一线治疗手段[18]。综上，术前应用SSA能够缩小肿瘤体积，恢复甲状腺功能，有效降低手术难度，提高手术成功率，降低围手术期风险。

2.2.2  术后给药  SSA在术后复发患者的治疗中亦发挥重要作用。研究发现，TSH瘤患者经手术治疗后，如其临床症状较术前未减轻，游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素高分泌，甲状腺功能亢进持续存在时，给予奥曲肽规律治疗并随访9年后，患者的临床症状和TH水平均保持正常，磁共振图像显示无改变，无耐药情况[19]。由此可见，术后复发患者可选择SSA作为首选治疗药物，使用SSA治疗的平均持续时间为（5.5±5.4）年，患者需长期用药，因此需提高患者治疗的依从性，注意有无耐药情况和不良反应[17]。

2.2.3  药物的安全性及不良反应  SSA的安全性相对较高。奥曲肽可有效恢复孕妇的甲状腺功能，且对胎儿发育无不良影响，胎儿甲状腺功能正常[1]。奥曲肽的耐药性已在少数病例中得到证实[20]。奥曲肽可导致部分患者甲状腺功能减退，SSA治疗可使15%的患者缺乏TSH，这些患者在行SSA治疗前未接受过手术、放射治疗、多巴胺激动剂或抗甲状腺药物治疗，TSH缺乏多数出现在SSA治疗开始后的前3个月[21]。对TSH重度缺乏患者，可给予左旋甲状腺素对症治疗。SSA可使患者出现腹痛、恶心、腹泻及注射部位不适等不良反应，但通常持续时间较短，耐受性良好[22]。有文献报道，患者使用奥曲肽治疗6个月后出现胆囊泥沙样结石，给予熊去氧胆酸治疗后症状消退[23]。奥曲肽引起胆囊结石的病例虽少，但仍需警惕避免其发展出现不可逆转情况，建议将胆囊超声纳入长期使用SSA患者的随访检查中，便于早发现、早诊治。

SSA具有较高的安全性，可缓解TSH瘤患者的内分泌，缩小其肿瘤体积。根据患者个体的实际情况确定药物使用剂量，定期随访复查，可有效预防药物产生的不良反应；即使出现不良反应，也较少会对患者产生较大危害。SSA的缺点是价格昂贵，易给患者造成经济负担，导致患者自行停药而加重病情。因此，在选择药物时应考虑经济因素。

2.3  多巴胺受体激动剂

多巴胺是一种神经递质/神经调节物质。多巴胺受体激动剂可通过结合位于肿瘤垂体细胞上的多巴胺D2受体，抑制激素分泌。使用多巴胺受体激动剂要求肿瘤细胞必须表达多巴胺D2受体[24]。目前已知分泌生长激素和泌乳素的腺瘤高表达多巴胺D2受体。在垂体腺瘤不同亚型表达谱中，检测到60%的TSH瘤组织中多巴胺D2受体高表达，为多巴胺受体激动剂用于TSH瘤治疗提供依据[25]。目前常用的多巴胺受体激动剂为卡麦角林和溴隐亭，新一代多巴胺受体激动剂具有作用时间延长、治疗依从性高的特点，可恢复少数TSH瘤患者的甲状腺功能并缩小其肿瘤体积[26]。与SSA比较，多巴胺受体激动剂未普及应用，可能与TSH瘤患者对多巴胺激动剂治疗反应率极低有关。与溴隐亭相比，卡麦角林对多巴胺D2受体具有更好的耐受性和更高的亲和力，是多巴胺受体激动剂首选。

多巴胺受体激动剂也可用于对SSA不敏感的TSH瘤患者的治疗。研究显示，术前给予TSH瘤患者溴隐亭10d，未检测到肿瘤体积变化后停用，随后改用奥曲肽3d，患者的TH水平显著升高并出现心动过速，表明奥曲肽治疗无效，溴隐亭可快速实现激素控制，证实患者对奥曲肽不敏感，溴隐亭可实现生化缓解[20]。研究表明，62.1%的TSH瘤为纯TSH瘤，37.9%的患者合并生长激素或催乳素，肿瘤细胞膜上可共同表达生长抑素受体及多巴胺D2受体，因此可联合应用SSA和多巴胺受体激动剂，对共同分泌生长激素或泌乳素的TSH瘤患者进行治疗，实现生化控制[27]。

多巴胺受体激动剂适用范围较窄，但其价格低廉，可口服，安全性较高，可为依从性差、经济困难或对SSA不敏感的TSH瘤患者提供另一种治疗手段。与卡麦角林相比，溴隐亭半衰期较短，清除速度快，是孕期可推荐使用的药物[28]。但有文献报道，建议在妊娠确认后停用多巴胺受体激动剂，推测可能多巴胺是一种普遍存在的神经递质，其对多巴胺脑回路的影响可潜在干扰胎儿的神经发育[29]。

综上，TSH瘤为一种罕见的疾病，首选治疗方案为经鼻蝶窦入路垂体腺瘤切除术，但易出现术后并发症、瘤体切除不彻底等；相比之下，药物治疗更安全。抗甲状腺药物可作为缓解术前高代谢症状、预防术后甲状腺危象的短期药物。目前SSA为治疗TSH瘤应用广泛的药物，具有安全性高、内分泌缓解率高、可缩小肿瘤体积等特点。但SSA的使用劑量和时间标准仍需更多的临床研究及长期随访予以进一步证实。由于SSA价格昂贵，需综合考虑患者的经济基础和治疗依从性，从而确定治疗方案。多巴胺受体激动剂多用于共同分泌生长激素和（或）泌乳素TSH瘤患者的治疗，少数对SSA不敏感的患者可选择多巴胺受体激动剂作为替代治疗药物。

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[3] KIM S H， KU C R， NA M， et al. Immediate postoperative measurement of thyroid-stimulating hormone as an early predictor of remission in thyroid-stimulating hormone- secreting pituitary adenomas[J]. J Neurosurg， 2020， 134（3）： 794–800.

[11] COSSU G， DANIEL R T， PIERZCHALA K， et al. Thyrotropin-secreting pituitary adenomas： A systematic review and Meta-analysis of postoperative outcomes and management[J]. Pituitary， 2019， 22（1）： 79–88.

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[27] SANADA J， TATSUMI F， KAMEI S， et al. Case report： A case of pituitary adenoma producing growth hormone and thyroid-stimulating hormone simultaneously[J]. Front Endocrinol （Lausanne）， 2021， 12： 659076.