老年人潜在具有临床意义的药物-药物相互作用筛查标准的比较Δ

刘 悦,李 晨,陈孟莉

(1.中国人民解放军总医院医疗保障中心药剂科,北京 100853; 2.西部战区总医院采购管理科,成都 610083; 3.中国人民解放军总医院医学创新研究部转化医学研究中心,北京 100853)

药物-药物相互作用(drug-drug interaction,DDI)普遍存在于药物之间,可大致分为药动学和药效学2类[1]。DDI普遍存在于药物间且结局差别大,其中一些具有临床意义的DDI会增加药品不良反应(ADR)的发生频率及严重程度、增加治疗失败风险、导致不良的临床结局,是临床合理用药和上市药物警戒中关注的重点[2-5]。因此,识别和避免潜在具有临床意义的DDI(csDDI)对于减少老年患者治疗过程中的ADR十分必要。老年人多病共存、多药共用状态常见,外加药动学和药效学的年龄相关变化的影响,使得DDI在该人群中更加普遍。不同研究中老年人DDI患病率差异较大,老年住院患者DDI患病率在8.34%～100%[6];社区老年人群DDI患病率为9%～100%[7-11]。上述差异一方面是由于研究背景和人群的不同,另一方面是因为定义DDI的方法及范围不同引起的。目前,临床工作中筛查老年人潜在的不适当用药(PIM)标准被普遍使用,如Beers标准[12]、STOPP/START标准[13]等,这些标准中有些包含了csDDI的相关内容。2021年发布了一份专门针对老年人csDDI的国际共识清单[14]。目前尚无针对国外筛查标准的对比研究,本研究旨在对5种包含csDDI的筛查标准进行比较,为我国老年人药物治疗过程中csDDI的判断提供思路。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集在合理用药研究中国外较常见的涉及老年人csDDI筛查标准的相关共识,对有关内容进行翻译整理,数据提取由2名药师完成,经第3人(中级职称药学专业人员)完成数据复核,意见不一致时进行讨论或征求第三方专家意见。

1.2 方法

对不同标准的基本情况(开发方法、适用年龄、csDDI数量及包含内容)进行比较,不同标准间条目的重叠情况以重叠条目占总条目的百分比(%)表示,对多个标准同时涉及的csDDI具体内容进行比较分析。

2 结果

2.1 标准纳入及其基本情况

共纳入5个与老年人csDDI相关的标准清单,其中包括4个PIM标准,即Beers标准(2019版)[12]、STOPP标准(第2版)[13]、NORGEP-NH标准[15]和GheOP3S工具[16],以及《老年人具有临床意义的药物相互作用国际共识清单》(以下简称:国际共识清单)[14]。(1)美国老年医学会Beers标准,于1991年首次发表,是针对所有门诊、急诊和机构化护理环境的长期照护患者的老年人(≥65岁)PIM标准,分别于1997年、2003年、2012年、2015年和2019年进行了更新,是美国最重要的PIM筛查工具。2019版的Beers标准中,第5部分为老年人应避免的csDDI。(2)STOPP标准是2008年由爱尔兰Cork大学附属医院组织18名老年医学专家通过德尔菲法制定的老年人处方筛查工具,于2014年更新了第2版,是在欧洲老年人群中使用和验证最多的标准。(3)NORGEP-NH标准是2009年由Rognstad等通过3轮德尔菲法编制的针对≥70岁老年人的挪威养老院PIM评估标准,于2015年进行了更新。(4)GheOP3S工具是2015年由比利时根特大学Tommelein等通过“Research and Development/University of California Los Angeles”(RAND/UCLA)方法开发的针对≥70岁老年人处方社区药房筛查工具。(5)2021年公布的国际共识清单是由Anrys等组织29名来自8个欧洲国家的老年病学和临床药学专家通过德尔菲法形成的针对≥65岁老年人csDDI清单,是第1份通过德尔菲法确定的老年人csDDI清单。5种标准中的csDDI概况见表1。

表1 5种标准中的csDDI概况Tab 1 Overview of csDDI in the five criteria

2.2 csDDI筛查标准内容比较

5个标准所包含的csDDI有所异同,STOPP标准包含的csDDI最少(6条),全部与其他标准有重叠,Beers标准中有3条(占17.65%)未被其标准包含,国际共识清单中有37条(占56.06%)csDDI是其特有的,各标准csDDI的重叠情况见表2。所有标准共整合出80类csDDI。同时包含在了5个标准中的csDDI有2类,分别为非甾体抗炎药(NSAID)与华法林合用,以及同时使用2种或2种以上钾保留药物(5个标准所覆盖的药物有差异);2类csDDI被4个标准同时涵盖,分别为NSAID与皮质激素类,以及同时使用2种或2种以上抗胆碱药,见表3。13类csDDI同时被3个标准涵盖,12类csDDI同时包含被2个标准涵盖,具体药物组合见图1。同时被2～3个标准覆盖的csDDI中,最常见的相互作用风险为出血风险增加,在15类csDDI中7类与之相关。

表2 5种标准间潜在csDDI的重叠情况Tab 2 Overlap of potential csDDI among the five criteria

3 讨论

治疗需求与用药安全的平衡是老年人合理用药的关键。满足治疗需求的同时,应尽可能减少常见ADR的发生,并最大程度避免严重的ADR。从老年患者药物使用中的众多潜在DDI中筛查出老年人潜在的csDDI进行用药重整、药物剂量调整以及针对性的用药监护,是减少严重老年患者ADR的有效途径。药品说明书作为具有法律意义的药品使用指导文件,对DDI有专门的提示,美国的药品说明书专门在首页设置“DRUG INTERACTIONS”一栏着重列出csDDI信息及相关用药调整,我国的药品说明书也在“药物相互作用”项下列出了药品的DDI相关信息[17]。但在临床实践中使用不够便利,筛查药物可能的全部潜在DDI会延长医师处方决策时间,低风险DDI的筛查会影响医师处方效率,引起警报疲劳。电子化DDI数据库基于循证证据将DDI进行了分级,如检测灵敏度较高的商业数据库Lexicomp®Drug Interactions和Micromedex®[18-19],但付费使用妨碍了其在临床诊疗中的广泛应用。

表3 同时包含在5个或4个标准中的潜在csDDITab 3 Potential csDDIs included in 5 or 4 criteria

A.被3个标准覆盖;B.被2个标准覆盖A. covered by 3 criteria; B. covered by 2 criteria图1 被3个和2个标准覆盖的潜在csDDI药物组合Fig 1 Potential csDDI drug combinations covered by 3 criteria and 2 criteria

筛查标准的识别方式虽然覆盖范围不如数据库,但其优势是高度聚焦在使用风险大于收益的治疗方案中,更易在合理用药工作中被广泛应用。本研究讨论的涉及老年人csDDI的PIM筛查标准中,Beers标准和STOPP标准在我国PIM研究中较常被使用,在国际上使用也最为广泛;NORGEP-NH标准和GheOP3S工具的使用普遍性不及前两者,但作为包含csDDI的标准在其适用地区范围内使用较为普遍。另外一些PIM标准,如EU(7)PIM清单[20]、PRISCUS清单[21]等不包含csDDI的筛查。国际共识清单是国际上第1个老年人csDDI清单,最初用以论证的清单,是在各PIM筛查标准以及文献综述的基础上确定的,覆盖了较多其他标准中的药物组合。GheOP3S工具和国际共识清单对csDDI的处置建议更加详细,突出了无法避免使用时患者教育的注意点。国际共识清单与其他筛查标准相比对药品的限定更宽泛,如华法林与氟喹诺酮类抗菌药物联合应用增加出血风险,Beers标准只提示了氟喹诺酮类抗菌药物中的环丙沙星,NORGEP-NH标准提示了环丙沙星和氧氟沙星,而国际共识清单则提示所有氟喹诺酮类抗菌药物;华法林与大环内酯类抗菌药物交互时,其他涉及的标准均排除了阿奇霉素,而国际共识清单则提示全部大环内酯类抗菌药物。虽然阿奇霉素有增加华法林出血风险的可能性,但由于其与红霉素和克林霉素不同,并不能抑制CYP450酶,且一些研究中没有发现其与华法林之间有显著的相互作用证据,笼统地将所有大环内酯类抗菌药物归类到一起进行识别,会减少临床治疗时的选择。这也提示了国际共识清单准确性和适用性需得到进一步验证和完善。德尔菲法可以综合各领域专家的理论和实践经验,具有一定的可信度,也是各国建立老年人PIM判断标准时普遍采用的方法,在缺乏相关高等级的证据支持时可作为临床用药的依据,但对于冲突的观点,需要更多的循证证据加以支持。

药物治疗决策时需考虑药物治疗的风险及获益,尤其要注意老年人多重用药情况下潜在csDDI的识别处置。我国的老年人PIM判断标准(《中国老年人潜在不适当用药判断标准(2017年版)》[22])中未包含csDDI的筛查,国外DDI数据库及筛查标准在我国老年患者中的适宜性有待进一步验证。我国2018年发布的《老年人多重用药安全管理专家共识》[23]重点关注了老年患者常用药物中相互作用的潜在危害及处置,2021年发布的《高龄老年共病患者多重用药安全性管理专家共识》[2]聚焦80岁以上的高龄老年共病患者中的DDI,虽然不是通过德尔菲法形成的,但其内容较为丰富,为临床治疗决策提供了一定的参考。另外,我国老年患者的中成药使用情况也非常普遍,但有关中成药的csDDI研究较少。因此,开展我国老年患者用药中应重点关注的csDDI相关标准以及实际csDDI发生的相关研究,可以为我国老年人临床合理用药提供更多依据。