重复经颅磁刺激治疗脑病损构音障碍的研究进展

丁振平,何建华,杨振

构音障碍是指一组神经肌肉病变引起的运动性言语障碍,是由中枢或周围神经受损引起的与言语相关的肌肉麻痹/收缩力减弱或运动不协调所致的言语障碍。病因常见于脑卒中、帕金森病、脑瘫、延髓背外侧综合征、多发性硬化症、脑肿瘤等。构音障碍根据神经解剖及言语声学特点分为六种类型:与上运动神经元损伤相关的痉挛型构音障碍;与下运动神经元损伤相关的弛缓型构音障碍;主要由小脑功能障碍引起的失调型构音障碍;以及运动过强型构音障碍和运动过弱型构音障碍,这与锥体外系疾病有关;第六种通常被称为混合型构音障碍,与多个区域的损伤相关,并导致至少两组的言语特征异常[1-3]。与各种类型的构音障碍相关的残疾会不同程度地干扰呼吸、发声、发音、共鸣或韵律[4],临床多表现为患者言语清晰度及可理解度下降。在过去,构音障碍很大程度上是一个被忽视的问题,即使它的影响显然超出了生理障碍,导致患者生活质量下降,例如沟通功能下降、社交联系下降或增加社会孤立感,以及影响其他功能障碍的恢复。构音障碍越早康复治疗言语功能会恢复越好。目前国际上治疗构音障碍的方法有:药物治疗、手术治疗、基础构音训练、声音响度治疗、口部运动治疗、本体感觉神经肌肉促进技术(Proprioceptive Neuromuscular Facilition,PNF)治疗、应用仪器治疗(电刺激治疗、计算机语言障碍诊治系统治疗、经颅磁刺激治疗技术等) 、音乐疗法、前庭训练、中医疗法(针灸及药物治疗)、中西医结合疗法等[5]。

脑病损构音障碍是由于中枢神经受损引起的言语功能异常,其病理基础为运动障碍[1]。由于大脑神经具有可塑性,大脑神经网络被刺激后可建立新的神经通路,并帮助受累的神经细胞代偿[6],可以促使构音器官重新获得运动功能,加快构音障碍患者言语表达的流畅性和正常化。近年来,人们越来越关注使用非侵入性脑刺激技术来促进获得性脑病损患者的言语和语言障碍的恢复。这种兴趣来源于越来越多的证据表明重复经颅磁刺激技术(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)可以引起神经兴奋性的长期变化,改善神经可塑性,从而改善脑损伤引起的沟通障碍[6-10]。本文将总结国内外rTMS治疗脑病损后构音障碍的研究进展。

1 rTMS的基本原理

rTMS是基于法拉第电磁感应原理的非侵入性作用于大脑特定解剖区域调节大脑皮质兴奋性的治疗手段。该技术通过连接到磁刺激器的塑料包裹的铜线线圈将快速变化的磁场应用于头皮,该磁场作为磁脉冲穿透头皮和颅骨,以集中诱导大脑皮质细胞去极化及产生动作电位。关于rTMS对大脑皮质兴奋性的影响效果的相关变量包括刺激频率、刺激强度、磁脉冲的形状、应用期的持续时间和刺激的总数等。通常,rTMS分为低频刺激和高频刺激。低频rTMS(≤1Hz)会降低局部皮层兴奋性,而高频rTMS(>1Hz)会增加局部静息皮层兴奋性[11]。

经颅磁刺激治疗技术由于非侵入性、安全可靠、操作简便、可重复性等优点,现已是非侵入性治疗领域的主流,用于治疗多种神经和精神疾病。rTMS诱导神经活动变化的机制仍存在未知,目前多项研究表明rTMS通过对突触的长时程增强与长时程抑制、调节神经递质和神经调节物水平、调节各种离子通道、改变参与可塑性的基因表达来改善大脑神经可塑性,促进大脑经典网络的重新激活及补偿网络的招募,并对病灶周围功能欠佳的大脑区域进行额外募集,可导致功能重组和改善言语及语言功能,加快言语功能的恢复[12-17]。这项技术是一种有前途的方法,可以促进由获得性脑病损引起的构音障碍的恢复。

2 脑卒中后构音障碍的康复

有20%～42%脑卒中患者伴有构音障碍[18],发病率仅次于偏瘫,其中痉挛型构音障碍占87.8%,主要以说话费力、响度减低、语音语调异常等言语障碍为主要临床表现[19]。脑卒中后构音障碍相关病变部位分布范围从皮质到脑干。弛缓型构音障碍和痉挛型构音障碍都可以在脑干卒中后发生;反复脑卒中可导致双侧上运动神经元损伤和痉挛型构音障碍;共济失调型构音障碍可由小脑通路中断引起。引起构音障碍的血管病变通常是累及小脑上动脉、小脑后下动脉或小脑前下动脉。此外,基底神经节通路中断可导致运动过强型构音障碍或运动过弱型构音障碍。单侧上运动神经元构音障碍的最常见病因是脑卒中,该构音障碍可由左或右颈动脉和大脑中动脉的阻塞引起[20]。有研究证明单侧缺血性脑卒中导致的构音障碍不仅更常由左侧小脑外病变引起,而且构音障碍的严重程度在左侧梗死中更为明显,与病变部位无关[21]。脑卒中后大脑皮层网络会出现各种重组模式,功能恢复与大脑的神经可塑性变化有关。目前国内脑卒中后构音障碍的康复治疗多采用构音训练、电刺激、针灸等为主要治疗手段,rTMS用于改善构音功能来增加治疗方案的多样便尤为重要。

2.1 rTMS治疗脑卒中后构音障碍的机制 根据《重复经颅磁治疗使用循证指南》[22],rTMS改善脑卒中后急性阶段的运动恢复已被证明有效,根据大脑半球间竞争模型,过度兴奋的未损伤大脑半球的兴奋性下调可以减少对损伤半球低活跃的残余皮质脊髓系统的抑制[23]。研究中多采用对患侧大脑半球的初级运动皮层进行高频刺激以上调皮层兴奋性,或(和)对健侧大脑半球的初级运动皮层进行低频刺激以下调皮层兴奋性[24]。多项啮齿动物实验研究表明,rTMS可使脑卒中后的啮齿动物的星形胶质细胞从神经毒性星形胶质细胞(A1型)转化为神经保护性星形胶质细胞(A2型),减少胶质细胞瘢痕形成和反应性星形胶质细胞增生,从而促进脑卒中后的功能恢复,并发现接受联合治疗的大鼠在运动功能测试中比单rTMS治疗组表现更好[25]。构音系统是由下颌、舌、唇、软腭、咽腔等器官组成的,脑卒中后的构音障碍是由于参与发声的呼吸肌、喉部肌肉、舌肌、咀嚼肌等与构音相关的肌肉虚弱或不协调而发生的言语功能障碍[26]。有研究发现低频rTMS可改善脑卒中患者的呼吸、构音功能、舌肌运动范围、舌肌力量、咽反射及软腭运动方面[27]。还有研究表明,脑卒中后相关语言功能的脑区可能存在无效激活,这些无效激活增加脑区的耗氧耗能,言语功能却无法得到改善,经颅磁刺激能对关键节点进行刺激,对大脑半球无效激活进行抑制,对言语功能模式实现重组,对高效言语功能区提高供氧,促进激活,从而改善言语功能[28]。并且从目前的研究结果中可推测rTMS 对构音所需肌肉的益处可能与对肢体肌肉的益处相似,考虑到这种技术改善脑卒中后的肢体运动障碍取得不错的效果,rTMS也可用来治疗构音相关肌肉的运动障碍。

2.2 rTMS治疗脑卒中后构音障碍的研究 2015年,Kwon等[26]将43名单侧大脑中动脉梗死患者分为观察组与假刺激组,观察组给予低频(1Hz)的rTMS作用于大脑皮质初级运动区(M1区),强度90%诱发运动阈值幅度,1500次/d的脉冲,2组患者均接受专业言语治疗师每周5d、30min的言语治疗,为期2周、每周5d的rTMS刺激后,20名患者完成了研究;结果rTMS和假刺激组的患者在构音障碍方面都有改善,而rTMS组患者的口腔轮替速率(/pataka/)表现出更大的改善,并且有改善口腔轮替速率(/pa/)的趋势;证实rTMS 组的患者比假 rTMS 组的患者在发音方面有更大的改善,且低频rTMS与言语训练治疗可协同改善脑卒中后构音障碍。国内关于重复经颅磁刺激治疗脑卒中后构音障碍的研究同样也少。张雪艺等[29]对43例脑卒中后共济失调型构音障碍的患者行传统构音训练联合rTMS治疗,治疗后2周、1个月,治疗效果、构音障碍情况、语言清晰度及口部运动功能的评分均有显著升高,其中观察组均高于对照组。王飞红等[19]针对脑卒中后构音障碍患者在常规治疗的基础上采用经颅磁刺激联合康复护理进行早期干预,治疗后2组言语功能评分、Barthel指数均较治疗前升高,治疗组改良Frenchay构音障碍评分低于对照组,因此认为经颅磁刺激联合康复护理早期干预能改善急性脑梗死后痉挛型构音障碍。上述研究,国外研究样本量小,国内相关研究多采用Frenchay构音障碍评分表等实验评估方法,受言语治疗师的主观影响大,以及rTMS治疗构音障碍的明确机制研究欠缺,未来需要进一步完善实验设计并做大量临床研究明确机制及验证其有效性。

3 帕金森患者构音障碍的康复

帕金森病 (Parkinson’s disease,PD)是一种病因不明的慢性进行性神经退行性疾病。超过89%的PD患者出现构音障碍[30],是运动和非运动缺陷的综合结果,可以出现在PD的任何阶段,并在疾病的后期恶化导致患者逐渐丧失沟通和社会孤立。PD构音障碍的共同特征如下:响度降低、声音和音调单调、发音不准确、言语清晰度降低、发音低沉(呼吸困难、声音嘶哑)和速率变化(说话急促、不流利或犹豫不决),这也被称为运动过弱型构音障碍[3,31-34]。PD患者的黑质纹状体通路的进行性退化引起言语相关肌肉的激活和协调不良,是PD患者运动功能受损的原因,这被一些作者认为也是构音障碍的潜在基础[3,35]。也有研究表明PD构音障碍与基底节对皮层的兴奋性输入总体减少有关,对皮层的兴奋性输入减少会导致外围(即喉部、关节和呼吸器官)的生理缺陷以及语音产生网络区域的皮层活动减少[34]。尽管PD中言语障碍的患病率很高,但只有3%～4%的患者接受言语治疗。治疗方式包括药物干预、言语治疗、手术、深部脑刺激和声带增强。运动过弱型构音障碍的病理生理学尚不完全清楚,多巴胺能药物和手术治疗对运动言语功能障碍的影响有限[3]。目前帕金森病构音障碍的治疗在临床上仍具有挑战性。

3.1 rTMS治疗帕金森患者构音障碍的机制 传统上,研究表明在帕金森病构音障碍中语言产生的协调受损与PD中的运动功能受损平行,例如肌肉僵硬、运动迟缓、震颤[3]。神经运动语音序列通过丘脑底次通路激活咽、舌、喉、胸和横膈膜的肌肉[36]。已证明深部丘脑刺激是治疗晚期PD患者肢体运动症状的一种安全且长期有效的治疗方法,但其对言语的影响仍不清楚,大多数研究报告了其对语音清晰度的负面影响[37-40]。有大量研究证明rTMS治疗帕金森病运动障碍可能有效[22],有研究也表明rTMS可诱导黑质纹状体系统中多巴胺升高[41-42],多项啮齿动物研究表明rTMS可有效减少黑纹状体多巴胺能神经元的损失,改善认知和运动功能[25]。由此可推测rTMS可能通过调节大脑皮层的兴奋性来激活黑质纹状体通路及提高多巴胺等神经调节物水平,从而改善运动、呼吸、发音等相关肌肉群的运动及协调功能,改善构音障碍。

3.2 rTMS治疗帕金森患者构音障碍的研究 国外对1名PD患者的病例报道中显示,在每周进行与5-羟色胺能治疗相关的经颅磁刺激后,构音障碍得到改善[43]。Brabenec等[25,44]使用10Hz和1Hz刺激方案,在16名患有低运动性构音障碍的PD患者的左侧口面初级运动区、右侧颞上回和顶点上应用rTMS,研究结果表明听觉反馈区域的低频rTMS刺激可以改善PD患者的言语清晰度,并增强右侧颞上回和涉及语音控制皮层区域之间的功能连接,并表明在右侧颞上回应用多次rTMS治疗可能对PD中参与听觉-运动环路的白质纤维束的完整性和言语运动方面具有持久的正向调节作用。在国内,王晓雯等[45]的研究提出高频rTMS联合嗓音训练能够提高PD患者的呼吸支持能力、呼吸与发声的协调能力、声带闭合的规律性、舌向前运动能力;减少声带震颤、声带振动时谐波能量的衰减、气息声,减轻嗓音障碍的自我主观感受,其远期疗效也较好。他们还研究证实了高频的rTMS治疗联合常规构音训练可以改善PD患者的构音运动、构音清晰度、对响度的控制能力、对语速的控制能力,其疗效显著,停止刺激后1个月内仍起作用,延缓了老年PD患者日益加重的构音障碍症状[46]。rTMS目前多被用于治疗帕金森病运动障碍,对改善构音障碍的机制及有效性的研究尚少,是一个充满希望的研究领域。

4 脑瘫患者构音障碍的康复

脑瘫(cerebral palsy,CP)是一组由发育中的大脑受损引起的非进行性运动和姿势障碍的总称[47]。它是发育性运动问题的最常见原因,最近基于人群的调查表明,30%～90%的CP患儿可能出现构音障碍,是儿童常见致残疾患[48]。与CP导致的构音障碍相关的常见语音特征是浅浅、不规则的呼吸、降低的声音质量、不适当的响度水平、减少的音调变化、过度鼻音、较慢的语速和不精确的发音[49-52]。不同类型的脑瘫构音障碍作为病因具有相似的声学-语音特征[49]。CP对儿童语言产生运动控制的影响可能会延迟早期语言学习,并损害用于说话的肌肉群的力量、速度、准确性、协调性和耐力[53]。已经存在在儿童早期的言语障碍会在整个语言器官的发育和成熟过程中改变其临床表现,并在成年之前接近其最终表现[52]。如此脑瘫患儿构音障碍的康复尤其需要早干预。目前国内的康复治疗方案多采取构音训练、前庭训练、家庭训练、中医疗法(针灸及药物治疗)等干预疗法。近几年,将rTMS应用于脑瘫构音障碍患者改善言语功能方面逐渐进入大家视野。

4.1 rTMS治疗脑瘫患者构音障碍的机制 大量研究表明,脑瘫言语障碍患者左半球语言区神经兴奋性变弱,而相对应的右半球语言区神经兴奋性加强[54]。目前rTMS多被应用于改善脑瘫患者的运动功能。脑瘫患儿发育中的大脑会受到更明显的神经可塑性机制的影响[55],rTMS可能通过直接跨过神经突触联系神经网络,对突触的功能进行调节,促进脑损伤后大脑神经网络更有效地自我重组;改变大脑皮层的兴奋性,调整两侧大脑半球兴奋性的平衡状态;提高大脑的血流量,从而改善言语功能。

4.2 rTMS治疗脑瘫患者构音障碍的研究 王黎帆等[56]研究显示rTMS可以促进脑瘫患儿大运动及语言的发育。沈开慧等[57]对64例脑瘫后言语障碍患儿进行超低频经颅磁刺激结合康复训练治疗干预,经过3个月的治疗,患者的运动功能、语言功能改善效果显著。李娟等[58]将100例脑瘫后言语障碍患儿在常规药物及言语治疗的基础上给予1Hz的rTMS,作用于患儿的左额下回后部(Broca区)为磁刺激区,结果显示低频重复经颅磁刺激联合言语训练改善脑瘫言语障碍患儿的口部运动功能,促进智力及语言功能发育。颉淑玲、穆欣欣、刘倩婷等人[59-61]研究发现低频rTMS联合语言训练可使脑瘫患儿的语言障碍改善。李杰等[62]研究表明低频rTMS结合构音训练能明显改善脑瘫患儿言语障碍。季宇宏等[63]研究显示针刺结合rTMS疗法对脾肾虚弱证痉挛型脑瘫患儿治疗,可全方位改善患儿的认知、言语及运动功能以及自理动作、社会适应性,促进临床疗效,可能与患儿的脑血流动力被调节有关。以上对rTMS应用于脑瘫构音障碍的研究相对多一些,但是刺激参数各异,且缺少对治疗机制的研究,不足以有力证明rTMS可改善脑瘫患儿构音障碍。目前的研究忽视了脑瘫的成年患者,他们常有很长时间的构音障碍病史。因此进一步行rTMS治疗脑瘫构音障碍的深入研究,并将rTMS应用在成年脑瘫患者的康复治疗中值得特别考虑。

5 其他

此外,黄妍等[64]研究发现高频经颅磁治疗对改善延髓背外侧综合征伴吞咽困难患者的吞咽及构音功能有效,明显提高患者的生存质量。

在神经科学研究领域,rTMS作为非侵入性的有效诊疗工具,尽管目前机制尚不明确且缺乏标准的功能评定及治疗具体策略,仍被证明是一种有前途的神经康复工具。目前,国内外经颅磁刺激治疗构音障碍的研究存在一定的局限性,例如证据基础薄;随机对照试验很少;研究样本量较少;研究样本异质性特征;试验评估标准主观性干扰强;或者有报告的缺陷等,影响研究结论的科学性。另外,rTMS的安全性问题是有争议的,特别是是否会诱发癫痫和痫性发作[65]。目前的研究通过谨慎控制参数进行了有效规避,在大多数情况下,rTMS参数被设置为80～120%阈值,频率范围为1～20 Hz,这已经被证明是安全的[25],未来仍需对经颅磁刺激的安全性进一步探索。构音障碍的发病机制比较复杂,构音障碍患者的语言恢复所涉及的机制涉及许多动态的可塑性变化。选择最合适的治疗方案可以最大限度地提高TMS的有效性。目前需要更多大规模、多中心的临床研究去探究经颅磁刺激对大脑皮质各区域产生影响的机制,比较左半球兴奋与右半球抑制在构音障碍患者中的有效性,使用经颅磁刺激技术最适宜的刺激参数(刺激部位、刺激频率、刺激强度、刺激时间、刺激串间隔),并且在损伤后的哪个阶段(急性、亚急性、慢性)应用rTMS治疗来增强语言功能恢复方面可以获得最大的好处。扩大TMS的临床应用范围,还有赖于该技术本身的不断完善,例如优化线圈结构、改善聚焦性能、提高刺激部位的精准定位、提高磁刺激的安全性。综上所述,rTMS可改善脑病损患者的构音功能,提高言语清晰度,与言语治疗结合在治疗构音障碍方面可提供额外的益处。由于构音障碍的言语治疗受患者依从性、沟通伙伴的参与等因素的干扰,非言语治疗越来越重要。rTMS治疗构音障碍值得进一步研究探索,有更宽广的应用潜力及应用空间,有临床作进一步推广的价值。