肺肉瘤样癌脑转移的高危因素及预后分析

徐蔚然, 丁小胜, 郑希希, 安娟, 化怡纯, 施卉, 周莉莉,韦方, 吴起超, 李羽斌, 李晓燕

(首都医科大学附属北京天坛医院肿瘤内科, 北京 100070)

肺肉瘤样癌是一类具有高度侵袭性的肺癌,约占所有肺癌的0.4%[1]。根据世界卫生组织(World Health Organization,WHO)的病理分型系统,共有多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤五大类[2]。病理上,肺肉瘤样癌组织内常存在肉瘤样成分(包括梭形细胞、巨细胞)或呈现肉瘤样转化。肺肉瘤样癌的上皮样成分及肉瘤样成分比例通常不固定,表现为高度的瘤内和瘤间异质性。肺肉瘤样癌患者常表现为胸痛、呼吸困难、咯血等症状,预后较差[3-4]。

脑转移是肺癌患者最常发生的远处转移部位之一,在非小细胞肺癌患者中,有25%～36%的患者会在治疗过程中发生脑转移事件,且一旦出现脑转移,患者预期生存时间往往会大幅缩短[5]。在肺肉瘤样癌中,脑转移也是最常见的转移部位之一[6]。目前尚无肺肉瘤样癌脑转移的大样本研究,探索肺肉瘤样癌这一特殊病理亚型脑转移的高危因素及预后特点很有必要。

为此,通过美国国家癌症研究所监测,流行病学和最终结果(surveillance,epidemiology,and end result,SEER)数据库,提取自2010—2019年新诊断的肺肉瘤样癌患者数据,分析年龄、性别、病理类型、分期等临床特征与肺肉瘤样癌脑转移的关系,建立预测肺肉瘤样癌脑转移发生风险的列线图预测模型并予以验证。同时,尝试分析肺肉瘤样癌脑转移患者的预后相关因素,为肺肉瘤样癌患者的临床治疗及脑转移的监测、预防提供循证医学依据。

1 肺肉样癌脑转移高危因素分析方法

采用SEER*Stat软件(SEER*Stat 8.3.6)从美国国家癌症研究所的SEER注册中心(www.seer.ancer.gov)获得患者数据。该数据库(1975—2016年)覆盖了约27.8%的美国人口,并在2021年11月提交的基础上于2022年4月发布。

纳入标准:2010—2019年诊断的原发部位记录为“肺和支气管”的患者。诊断必须经阳性的组织学检测证实,并且要求报告来源类型不可为尸检或死亡证明。按照WHO肺肉瘤样癌分类,病理要求为多形性癌(8022/3)、巨细胞癌(8031/3)、梭形细胞癌(8032/3)、肺母细胞瘤(8972/3)和癌肉瘤(8980/3)5类。在筛选过程中,需要除外病理信息缺失、分期欠明确的患者,具体筛选流程如图1所示。

图1 入组患者筛选流程图Fig.1 Flowchart of patient selection process

纳入因素包括确诊时的年龄、性别、种族、确诊年份、原发部位、手术方式、病理分型、TNM(tumor node metastasis classification,T表示原发灶,N表示淋巴结,M表示远处转移)分期、生存情况等。

研究中,根据是否出现脑转移将患者分为两组,组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。采用单因素和多因素Logistic回归分析,以确定肺肉瘤样癌发生脑转移的危险因素。采用单因素COX回归进行肺肉瘤样癌脑转移患者的生存分析。筛选单因素分析有实际临床意义的变量纳入多因素分析,将多因素回归有意义的变量建立回归模型。以上统计分析均使用SPSS软件(版本22.0;IBM Corporation,Armonk,NY,USA)进行。P<0.05被认为具有统计学意义。根据多因素Logistic分析的结果,使用R3.4.4中的rms包构建预测脑转移概率的列线图预测模型。参与构建列线图的每个因素的最高得分定义为100分。用采用一致性指数(concordance index,C-index)评价模型的预测能力。采用rms软件包用于绘制校正曲线。采用rmda包进行决策曲线分析(decision curve analysis,DCA)评价模型的效能。

2 结果分析

2.1 肺肉瘤样癌的临床病理学特征

经过筛选,本次研究共纳入来自SEER数据库中的肺肉瘤样癌患者816例,其中脑转移患者92例。表1描述了该人群的基线特征。37.4%的患者年龄<65岁,41.9%的患者为女性,高加索人占绝大多数(79.5%),最常见的病理类型为巨细胞癌(42.9%),最常见的肿瘤原发部位为肺上叶(58.2%),接近半数患者(45.2%)接受了根治性的肺癌手术。T分期方面,T1、T2、T3、T4的患者分别占12.7%、29.4%、28.7%、29.2%。N分期方面,N0、N1、N2、N3的患者分别占50.4%、14.1%、28.3%、7.2%。在SEER数据库收录的转移器官中,最常见的转移器官是骨转移,占所有人群的15.8%,其次为肺内转移(11.6%)、脑转移(11.3%)和肝转移(5.3%)。

表1 肺肉瘤样癌患者的临床特征Table 1 Clinical characteristics of patients with pulmonary sarcomatoid carcinoma

2.2 肺肉瘤样癌发生脑转移的危险因素

根据患者是否存在脑转移,将患者分为两组,并分析两组患者的临床特征,如表2所示。结果提示,发生脑转移的患者当中,年龄较低(<65岁)、存在肺内转移、骨转移、肝转移及未进行根治性外科手术的比例较高,高加索人的比例较低。此外,发生脑转移的患者T和N分期较晚。不同病理类型及发病部位方面,各亚组间并未有显著差异。

表2 肺肉瘤样癌患者中非脑转移组和脑转移组的临床特征对比Table 2 Comparison of clinical characteristics between non-brain metastasis group and brain metastasis group in patients with pulmonary sarcomatoid carcinoma

2.3 肺肉瘤样癌发生脑转移的预测模型构建及验证

单因素Logistic回归分析提示年龄(OR 2.302,95%CI:1.485～3.569,P<0.001)、种族(OR 0.543,95%CI:0.336～0.879,P<0.013)、是否进行根治性手术(OR 0.096,95%CI:0.046～0.201,P<0.001)、肺内转移(OR 3.019,95%CI:1.775～5.133,P<0.001)、骨转移(OR 2.081,95%CI:1.250～3.462,P=0.005)、肝转移(OR 3.807,95%CI:1.907～7.598,P<0.001)及T分期(P=0.011)、N分期(P=0.008)可能是影响脑转移发生风险的预后因素。将以上因素进一步纳入多因素Logistic回归进行分析。结果显示,年龄 (OR 2.815,95%CI:1.776～4.462,P<0.001)、是否进行根治性手术(OR 0.085,95%CI:0.040～0.180,P<0.001)为脑转移的独立预测因素,如表3所示。

表3 肺肉瘤样癌患者脑转移风险的单因素及多因素logistic分析Table 3 Univariate and multivariate logistic analysis of risk factors for brain metastasis in patients with pulmonary sarcomatoid carcinoma

采用Logistic模型确定的独立预后因素:年龄、外科手术情况,建立了脑转移的预后列线图,如图2所示。该可视化预测工具可以对预测患者脑转移的概率进行预测。首先,每个独立预后因素被分成两类,与列线图顶部量表的分数相对应。然后,根据顶部量表计算每个患者的积分之和,在列线图底部查找相对应的脑转移概率。内部验证方面,校正图提示该预测模型具有较好的准确性,C指数为0.768(95%CI:0.682～0.854),如图3所示。DCA曲线显示风险阈值为0～0.3时,基于列线图模型的决策带来的净收益率高于未采取临床干预决策,表明该列线图预测模型的预测效能好,如图4所示。

图2 肺肉瘤样癌脑转移概率预测列线图Fig.2 Nomogram for predicting brain metastasis probability in pulmonary sarcomatoid carcinoma

图3 预测模型校准图Fig.3 Calibration plot of the prediction model

图4 预测模型DCA曲线Fig.4 Decision curve analysis (DCA) curve of the prediction model

2.4 肺肉瘤样癌合并脑转移患者的预后分析

本文研究提取了SEER数据库中肺肉瘤样癌患者的生存数据,包括总生存(overall survival,OS)和肿瘤相关生存(cause-specific survival,CSS)。结果提示,该队列患者的中位生存时间为9个月。合并脑转移患者的总生存时间明显较无脑转移患者明显缩短(3个月vs11个月,P<0.001)。

此外,本文研究采用了单因素和多因素COX分析评估了各项临床因素对合并脑转移的肺肉瘤样癌患者生存的影响,发现在脑转移基础上合并肺内转移的患者的OS(HR 1.757,95%CI:1.049～2.944,P=0.032)和CSS(HR 1.849,95%CI:1.100～3.108,P=0.020)明显更差,而在合并骨转移或者合并肝转移的患者并未体现出更差的预后。另外,在不同年龄段、性别、人种、原发部位、病理类型、T分期、N分期的患者中,无论是OS还是CSS,均并未发现明确的预后差异,如表4和表5所示。

表4 肺肉瘤样癌脑转移患者总生存的单因素与多因素COX分析Table 4 Univariate and multivariate COX analysis of overall survival in patients with pulmonary sarcomatoid carcinoma with brain metastasis

表5 肺肉瘤样癌脑转移患者肿瘤相关生存的单因素与多因素COX分析Table 5 Univariate and multivariate COX analysis of cause-specific survival in patients with pulmonary sarcomatoid carcinoma with brain metastasis

2.5 讨论

肺肉瘤样癌是一类特殊类型的非小细胞肺癌,表现为具有肉瘤样分化(表现为梭形细胞和/或巨细胞)或存在肉瘤成分。在肺癌的各种亚型中,肺肉瘤样癌发病率极低,目前被划归为非小细胞肺癌这一大类,这导致专门针对肺肉瘤样癌的大样本研究较少。前期针对肺肉瘤样癌流行病学的研究提示,肺肉瘤样癌多发于老年人(≥65岁)和男性个体。本文研究分析了SEER数据库中2010年之后的数据,与之前的研究类似,男性患者发病率占58.1%、高龄患者占62.6%。这可能与男性吸烟比例较高及高龄患者肺癌发病率升高等因素有关。

在形态上,肉瘤样癌具有高度的组织学异质性。根据WHO分类,共分为多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤五大类。多形性癌被定义为与至少10%的恶性梭形细胞和/或巨细胞混合的非小细胞肺癌,或由恶性梭形细胞和恶性巨细胞混合的癌。梭形细胞在形态上可表现为上皮样或明显的纺锤形,可排列成任意的束状或串状。恶性巨细胞则在镜下表现为无黏性、单核或多核、中等到丰富致密嗜酸性的细胞质、典型间变性等特点。

梭形细胞癌指仅由梭形肿瘤细胞组成的非小细胞癌。巨细胞癌则指仅由间变性的巨细胞组成。癌肉瘤被定义为传统的非小细胞癌和真正的肉瘤的混合体,最常见的癌成分依次是鳞状细胞癌、腺癌、腺癌和鳞癌混合,最后是大细胞癌,而肉瘤成分最常见的是横纹肌肉瘤,其次是骨肉瘤和软骨肉瘤,以及单独的骨肉瘤成分。最后一类,肺母细胞瘤是一种双相肿瘤,由类似于分化良好的胎儿腺癌的原始上皮成分和原始间充质间质组成,可能含有横纹肌肉瘤、骨肉瘤或软骨肉瘤成分[7]。在本文研究队列中,最常见的病理类型为巨细胞癌(42.9%),其次为梭形细胞癌(26.3%)和癌肉瘤(16.3%)。这同之前报道的流行病学数据相符合[8-11]。值得注意的是,前期研究[12]提示,肺母细胞平均起病年龄较小,仅为35岁,本文研究中共用5例肺母细胞瘤患者,起病年龄均<65岁,与该报道相符合。

脑转移是晚期非小细胞肺癌的常见转移部位,通常认为分期较晚、存在多重转移的晚期患者出现脑转移的概率较高。本文研究通过SEER数据库提取了10余年的肺肉瘤样癌脑转移的最新数据,进行了针对脑转移预测高危因素分析并构建了脑转移发生概率的临床预测模型。研究提示,年龄及是否曾接受根治性手术是肺肉瘤样癌发生脑转移的两个独立预测因素。年龄较低的患者发生脑转移的概率较高,这与之前的研究结果是一致的[13],推测原因可能与年轻患者肿瘤恶性程度往往更高,更容易发生脑转移。同时,年轻患者起病后,接受完整检查及系统治疗的比例更高,更容易被流行病学统计系统捕捉记录,而许多高龄患者有可能接受最佳支持治疗而非标准的抗肿瘤治疗,这导致了数据删失的可能增加[13-15]。前期研究证实,早期肺肉瘤样癌患者的根治性手术已被证实可以带来生存获益,但应充分考虑肉瘤样癌的高复发风险和围手术期风险[9,15-17]。在本文研究中,接受根治性手术的患者,后续发生脑转移的概率明显降低。既往研究[11]提示与梭形细胞癌相比,多形性癌和巨细胞癌更有可能发生脑转移,本文研究的数据同样提示多形性癌脑转移的发生概率较高(19.4%)。但是在多因素分析中并未发现与其他病理类型存在统计学差异,这可能与仅收集了SEER数据库中近些年的数据,样本量有限相关。最后,基于上述多因素分析结果,本文研究纳入年龄、外科手术因素,建立了一个简单的脑转移的预后列线图。该可视化预测工具可以方便地预测患者脑转移的概率。列线图具有较好的预测效能,C指数为0.768。DCA曲线显示基于列线图预测模型的预测效能好。

根据既往报道,肺肉瘤样癌具有高度侵袭性,其中位生存时间仅为10个月[18],明显低于非小细胞肺癌患者的平均生存水平。本文研究纳入了2010年之后的SEER数据库中新收录的肺肉瘤样癌患者,所有患者的中位生存时间仅为9个月,与前期研究大致相符合。这提示,近年来虽有靶向、免疫等新兴治疗手段涌现,但肺肉瘤样癌患者的总体预后仍然较差,迫切地需要进一步探索提高生存的治疗策略。队列中脑转移发生概率为11.3%,而脑转移患者的中位生存时间仅为3个月。这也提示脑转移患者的预后极差,近年来涌现的可能突破血脑屏障的系统治疗方案,如靶向治疗、免疫治疗等以及不断精进的局部放射治疗技术似乎并未改善肺肉瘤样癌脑转移患者整体生存状态。进一步,本文研究针对队列中92例肺肉瘤样癌伴脑转移的患者进行预后分析,首次发现了在脑转移基础上合并肺内转移的患者的总生存和肿瘤相关生存明显更差,而在合并骨转移或者合并肝转移的患者并未体现出更差的预后。由于肺肉瘤样癌的肺内转移生物学行为常表现为局部较大的转移灶,并且更容易侵犯胸壁[8],合并肺内转移的患者生存更差可能与肺肉瘤样癌患者较大的肿瘤负荷及可能伴有的更多合并症相关。

近年来,得益于二代测序及精准治疗的概念,人们对肺肉瘤样癌的分子生物学背景的理解逐渐加深。多项回顾性研究提示,在肺肉瘤样癌患者中程序性死亡因子受体-1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)有着较高的表达率[19],部分病例中免疫检查点抑制剂也取得了较好的临床疗效[20-21]。同时,肺肉瘤样癌中有着与其他肺癌不同的驱动基因谱,MET14跳跃突变发生概率高达9%～22%,KRAS、ALK、EGFR、MET和BRAF等靶点在前期也被广泛报道[22]。此外,肺肉瘤样癌常伴血管侵犯,抗肿瘤血管治疗也被认为极具治疗潜力[23-24]。更富选择性的靶向及免疫治疗药物有望提高血脑屏障通过概率,提高脑转移患者的临床疗效。由于SEER数据库中缺乏分子生物学信息,未能对队列中患者的遗传学背景进行分析,需待其他研究进一步补充。

相比于既往研究,本文研究有以下优势:第一,收集了SEER数据库中较新的肺肉瘤样癌患者数据集,代表了最新的诊断治疗水平。而既往研究多为相对陈旧的数据,并且部分患者脑转移的数据缺失。第二,SEER数据库作为较为完善的肿瘤临床公共数据库,拥有较大的样本量,随访数据较为完善,研究结果可靠。第三,采用了单因素、多因素探索了肺肉瘤样癌患者合并出现脑转移的高危因素,同时针对脑转移的患者进行了预后分析。同样,由于本文研究基于公共数据库的数据分析,也存在有一定局限性。首先,基于SEER数据库所获取的数据缺少患者的分子生物学背景,尤其是基因检测结果,无法进行更细致的分层分析,数据同样缺失治疗方法,无法对具体治疗药物进行溯源。其次,由于肺肉瘤样癌较为少见,本文研究的列线图预测模型存在缺少外部验证,使用场景有限等问题,尚需更多数据进行外部验证,以及更大的样本量的前瞻性研究去探索更多的脑转移高危因素。肝脏、骨骼等器官也是肺癌的常见转移部位[25],但本文研究未涉及,需要进一步探索。最后,由于数据主要来自高加索人种,对中国肺肉瘤样癌患者的指导尚需进一步探索。

3 结论

总的来说,本文研究提供了最新的关于肺肉瘤样癌脑转移患者有价值的流行病学分析,发现年龄及根治性手术情况是肺肉瘤样癌发生脑转移的独立预测因素,同时发现合并肺内转移相较于合并其他部位转移的肺肉瘤样癌脑转移患者预后更差。虽然本文研究缺乏肺肉样癌患者基因突变的信息,但对肺肉瘤样癌脑转移患者的临床特征及预后特点分析仍然能帮助临床工作者更好地认识这类罕见的肺癌亚型,为针对肺肉瘤样癌的精准治疗打下基础。