热毒宁口服液治疗流行性感冒风热犯卫证有效性及安全性的研究*

张萌萌 熊庆勇 李佳遥 谢琳娜 卢家胜 赵卫星 张飞虎 李 乔△※

流行性感冒(简称流感)是一种由流感病毒引起的,主要通过空气中气溶胶传播的急性呼吸道传染病,呈现季节性流行的特点。流感病毒可侵犯上呼吸道和(或)下呼吸道,常伴随发热、头痛、肌肉酸痛和浑身乏力等全身症状[1],多数发病较急骤,大部分患者因反复高热前来医院就诊。据统计,2005年—2015年中国流感的发病率总体呈现上升趋势[2],甲型和乙型流感病毒每年呈季节性流行,可以影响所有的年龄群体,在大流行、流行病和散发期间均可呈现高病死率,中国大陆平均每年与流感相关的呼吸道死亡患者有88100例[3],严重影响了经济的发展和社会的稳定。从中医的角度理解,流感属于“疫病、时行感冒”等,感冒一词最早见于北宋《仁斋直指方·诸风》,记载了参苏饮治“感冒风邪,发热头痛、咳嗽声重,涕唾粘稠”。巢元方的《诸病源候论》提出“因岁气不和,温凉失节,人感乖戾之气而生病者,多相染易”,以此认识其与气候相关,且具有流行性和传染性。

对于流感的治疗,西医主要是通过对症治疗来缓解病程中出现的症状,疫苗效力在不同毒株之间仍然存在差异,不能对反复感染者作出针对性措施;中医则是根据辨证论治体系进行个体化治疗[4],诊察病情、辨别病证后指导遣方用药,以求标本兼治,并重视扶正固本、饮食调养以防疾病反复,防治相伍[5]。热毒宁口服液是太和县中医院已故名老中医丁超主任[6]根据外感温热病的辨证论治方法联合临床治疗流感的实践经验创立的现代中药复方制剂。本次试验中选取了60例符合《流行性感冒诊疗方案(2018年版)》[1]轻症中风热犯卫证的患者,旨在评价热毒宁口服液联合奥司他韦胶囊与单纯西药比较治疗流感的疗效,从而系统性的评估热毒宁口服液治疗流感风热犯卫证的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年12月—2020年5月太和县中医院、界首市中医院呼吸与危重症医学科诊断为流感(甲流或乙流咽拭子抗原检测阳性)发热的60例门诊及住院患者,男性患者32例,女性患者28例;年龄为14～68岁。按照数字表格法随机分为对照组和试验组,每组30例。对照组中男性15例,女性15例;年龄(33.50±10.61)岁。试验组中男性17例,女性13例;年龄(31.10±9.36)岁。2组受试者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准参照国家卫生健康委员会发布的《流行性感冒诊疗方案(2018年版)》[1],具有流感的临床表现,以下一种或以上病原学检测结果阳性:①流感病毒核酸检测阳性;②流感抗原检测阳性;③流感病毒培养分离阳性。

1.2.2 中医诊断标准参照国家卫生健康委员会发布的《流行性感冒诊疗方案(2018年版)》[1],诊断为轻症-风热犯卫证:发病初期,发热或未发热,咽红不适,轻咳少痰,无汗。舌脉:舌质红,苔薄或薄腻,脉浮数。

1.3 纳入标准①符合国家卫生健康委员会发布的《流行性感冒诊疗方案(2018年版)》[1]流行性感冒的诊断标准;②中医诊断为轻症-风热犯卫证;③年龄在14～68岁之间;④体温37.4～39.5 ℃之间;⑤急性起病,病程在48 h内;⑥入选前1个月内未参加其他干预措施的临床研究;⑦受试者签署知情同意书,自愿参与试验。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组给予磷酸奥司他韦胶囊(宜昌东阳光长江药业股份有限公司,规格:75 mg×6粒,批号:H20065415),75 mg/次,2次/d,口服。

1.4.2 试验组在对照组的治疗基础上予以热毒宁口服液(由安徽中医药大学附属太和中医院制剂中心生产,规格:10 ml×10支,皖药制备:Z20210038000),20 ml/次,3次/d,口服。

1.4.3 疗程连续用药5 d,服药必须最少满3 d,第4天如果体温恢复正常(≤37.2 ℃),可不服药。随访至流感症状痊愈即可。

1.4.4 合并用药若患者体温连续2 h超过39.5 ℃以上,可临时口服布洛芬1粒(0.3 g)退热药处理。

1.5 观察指标①2组患者治疗5 d后的有效率;②监测2组患者体温(腋下温度)下降至正常(<37.3 ℃)且>24 h;③2组患者临床症状的消退情况:鼻塞、流涕、咳嗽、咽痛、头痛头胀、畏寒、四肢酸痛乏力等;④比较2组患者治疗前后时行感冒症状分级量化表积分;⑤检测2组患者治疗前后白细胞计数、中性粒细胞百分比、C反应蛋白等实验室检查指标;⑥统计治疗期间2组患者的不良反应发生情况。

1.6 疗效判定标准流感受试者的疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]中时行感冒症状分级量化表进行症状积分评估。按照症状严重程度由低到高为0、1、2、3 分,主要包括发热、恶寒、头身痛、咳嗽、气喘、咳痰黄稠等症状(见表1)。临床疗效标准参考《实用中西医结合诊断治疗学》[8]:①临床痊愈:发热、头痛、咳嗽、咽痛等全身不适症状全部消失,症状分级量化积分改善率减少≥95%。②显效:受试者症状基本消失,偶有咳嗽、咽部不适等表现,症状分级量化积分改善率减少≥70%。③有效:受试者仍有头痛、咽痛、乏力等全身症状,症状分级量化积分改善率减少≥30%。④无效:受试者的相关临床症状无明显缓解或病情出现恶化,症状分级量化积分改善率减少<30%。症状分级量化积分改善率= (治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分×100%。总有效率=(痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

表1 时行感冒症状分级量化表

2 结果

2.1 症状体征积分治疗前,2组中医症状体征积分差异无统计学意义。治疗后,试验组积分低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者症状体征积分比较 (分,

2.2 临床疗效治疗后,试验组临床治疗有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。表明中药在治疗流感总体疗效上优于单纯抗病毒的西药疗法。见表3。

表3 2组患者临床疗效及有效率比较 (例,%)

2.3 实验室检查结果治疗前,2组实验室检查指标差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,试验组炎症指标恢复程度显著优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者血象检查结果比较 (例,

2.4 平均退热时间治疗后,试验组患者平均退热时间少于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。说明热毒宁口服液联合西药治疗会促进患者体温恢复正常。见表5。

表5 2组患者平均退热时间比较

2.5 不良反应及处理方法不良事件包括皮疹、瘙痒、胃肠道症状、肝肾毒性、白细胞减少等,记录本次研究期间出现的不良反应,及其发生的时间、频率、严重程度、转归预后等,另需详细记录研究员对此采取的措施方法,紧急情况时联系急救处理。

3 讨论

《素问·刺法论》曰“五疫之至,皆相染易,无问大小,病状相似”。表明外感时疫之毒,除了具有易感性,其发病症状也基本相同。由于疫气呼吸入肺,正虚于内,不能抵御外邪,感而发病,多呈现出发热、咳嗽、鼻塞、头痛等肺卫受邪的表现,部分兼见肢体乏力、酸痛等全身不适症状。若治疗不及时,严重者发生肺部感染可进一步发展为重症流感,病情进展迅速,患病期间有死亡的风险,强调了及早进行针对性治疗干预措施的必要性。中国目前主要的抗流感病毒药物有神经氨酸酶抑制剂、血凝素抑制剂和M2离子通道阻滞剂3种。在临床治疗上,现代医学建议对任何住院的确诊或疑似流感患者尽早使用神经氨酸酶抑制剂,再联合解热镇痛药物治疗,可以明显促进疾病的转归和降低病死率,但是并没有明确的研究表明奥司他韦对所有类型的流感均有效。另外,流感疫苗的接种率虽然大幅提升,但因流感病毒易发生抗原漂移和抗原转换,所以疫苗防治的效率困难较多。神经氨酸酶抑制剂虽有一定的抗病毒作用,但对耐药突变的流感病毒的作用显著降低。

中医学从病邪侵犯人体而反映的征象进行辨证论治的干预优势越来越明显。有研究表明,中医药复合制剂可以激发患者机体潜在的免疫功能,促进机体内炎症介质的快速排除[9],有效改善成人流行性感冒患者的临床症状[10]。而中草药一般4 d就能够有效改善感冒症状、缩短感冒痊愈时间[11],促进宿主自身抗感染能力可全程应用,其最佳时机是感冒初期即服[12],宜早不宜迟。目前新型冠状病毒的形势严峻,中药继抗击非典后,再次作为突发急症的临床一线防治用药,这对中医学的疗效给予了充分的肯定。

热毒宁口服液含金银花、连翘、柴胡、板蓝根、紫草、甘草六味药,该药是太和县中医院已故名老中医丁超主任中医师的经验方,临床治疗效果明显,传承已久。柴中元老中医在《外感指迷》中提出:“外感戾气与内在伏火交争时会呈现应激亢进的热化症状”。对此,方中选用金银花、连翘为君,辛凉透散以致内在伏火外出,选用宣肺疏透之品,取其芳香轻清之气,能清热解毒,透散卫分表邪[13],具有抗炎、解热、抗病毒等协同作用[14]。柴胡可以推陈致新[15],以驱邪而扶正,解其里而和其表,与银翘组方,一则共奏解热之功、二则截断少阳避免邪热入里[16]。板蓝根善清热毒,长于凉血利咽,尤善治咽喉肿痛,具有清热解毒、凉血利咽的功效。现代药理研究认为,板蓝根是通过多种活性成分、多个靶点作用,既能抗病毒,还可以调节病毒诱导的内源性免疫机制[17]。方中紫草苦寒清泄,甘寒清解滑利,咸而色紫入血,主清入血之热。既清热凉血,使热毒从内而解,又活血化瘀,促进斑疹、瘀血迅速消散,导热毒、疹毒从二便排出。“国老”甘草生用,偏于清热解毒利咽[18],抗病毒、促进免疫调节从而抑制机体产热[19],再以佐使之功而调和诸药且可防止邪气入内,中医“既病防变”原则得到了充分的体现。诸药合用,辛凉透表之中疏清兼顾,共奏疏散风热,清热解毒之效,切中病机,一举中的,是为良方。

本临床研究结果显示,热毒宁口服液与磷酸奥司他韦胶囊联合使用治疗流感的临床疗效相比对照组具有一定优势,可以缩短发热病程,促进患者鼻塞流涕、咽喉肿痛、肢体酸痛等症状的消退,且临床治疗流感的痊愈率显著高于单用磷酸奥司他韦。发现2组患者经过治疗5 d后,血清CRP、白细胞计数、中性粒细胞百分比等实验室检查指标均比治疗前有改善,经过治疗后,试验组患者的检验指标改善情况优于对照组,表明热毒宁口服液与磷酸奥司他韦胶囊的联合应用能够有效减轻患者体内炎症反应。观察本研究使用的药物安全性,试验期间显示2组均未出现不良反应,表明热毒宁口服液与磷酸奥司他韦胶囊联合使用不会增加不良反应的发生率,临床应用较为安全。

综上所述,热毒宁口服液与磷酸奥司他韦胶囊联合使用可以缩短流感患者的退热时间,可降低受试者的血清学炎症指标,促进临床症状的改善。同时,中药复合制剂能够通过多种药理作用机制来提高机体的免疫力,以防止流感病毒的反复侵袭。目前暂无不良反应,临床使用的安全性较高。