肌萎缩侧索硬化临床特征及预后因素研究进展

赵小泉，卢祖能

肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种上下运动神经元同时受累的神经变性疾病，以骨骼肌进行性无力和萎缩为主要临床表现。约15%的ALS 患者有家族遗传史，其中9 号染色体开放阅读框72（chromosome 9 open reading frame 72，C9orf72）、超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1，SOD1）、TAR-DNA 结合蛋白（TAR DNA binding protein，TARDBP）、肉瘤融合蛋白（fused in sarcoma，FUS）、血管生成素（angiogenin，ANG）和视神经蛋白（optineurin，OPTN）的突变可产生典型的ALS表型［1］。ALS的病程进展变化极大，从确诊到死亡或严重残疾的时间从几个月到几年不等［2］，这种异质性阻碍了准确的终点结局预测以及新型治疗方法的开发。因此，进一步识别ALS预后影响因素将有助于采取针对性的措施，延缓疾病的进展。

1 临床特征

1.1 起病年龄

起病年龄是ALS 患者生存率的独立影响因素。起病年龄越大，退行性变过程越快，预后越差［3］。以≥65岁或≥70岁为界，与年轻患者相比，老年患者疾病进展速度更快、生存期更短，这可能与老年患者中延髓起病的比例更高有关［4］。此外，起病年龄＞60 岁的晚发型患者更易出现焦虑、抑郁情绪以及认知和行为功能的下降，提示在治疗中应关注老年ALS患者的精神状态［5］。

1.2 体质量

ALS患者在确诊时平均体质量较患病前显著下降［6］。诊断时体质量明显下降（≥5%）患者的修订版肌萎缩侧索硬化功能量表（revised ALS functional rating scale，ALSFRS-R）评分与ALSFRS-R 呼吸功能评分较低，疾病进展率较高。此外，ALS患者体质量指数（BMI）显著低于健康受试者［6］，较高的BMI与更长的生存期有关，这可能与较高的基线能量储备相关［3］。

1.3 受累区域的扩展时间间隔

ALS 患者受累区域的扩展时间间隔与预后相关。泛化时间（time to generalization，TTG）指ALS患者临床症状由局灶起病部位（球部或肢体）发展到球部及肢体同时受累的时间，是散发型ALS患者生存率的独立影响因素。TTG越长，中位生存期也越长［7］。同样，球部起病的ALS患者出现球部之外症状的时间（time of symptoms beyond the bulbar region，TBBR）也是预后的独立影响因素，如He等［8］研究发现，TBBR≥7个月的ALS患者中位生存时间明显长于TBBR＜7个月的患者。因此，受累区域的扩展时间间隔实际反映了疾病的早期进展速度，可作为ALS早期的预后指标。

1.4 诊断延迟时间

诊断延迟时间对ALS患者的生存率有独立影响，诊断延迟时间越短，预后越差，生存期越短［3］。既往研究表明，ALS从首发症状到最终诊断的典型延迟时间为10～16个月［9］。一项来自中国的前瞻性队列研究发现，诊断延迟时间≤1 年的ALS患者，其死亡风险约是诊断延迟时间＞1年患者的3倍［3］。

1.5 疾病进展率

疾病进展率是ALS 患者生存率的独立预测因素，常用ALSFRS-R 评分的下降率来评估，疾病进展越快，预后越差。研究发现，ALSFRS-R 下降率＜0.75 分/月的ALS 患者死亡风险约为ALSFRS-R下降率≥0.75分/月患者的一半（HR：0.47）［3］。此外，Rasch 总体ALS 残疾量表（Rasch-built overall amyotrophic lateral sclerosis disability scale，ROADS）作为一种新的评估手段，其临床适用性也在逐步验证中［10-11］。与ALSFRS-R相比，ROADS能够更好地反映ALS患者的总体残疾程度，且重测信度高。

1.6 呼吸功能

呼吸功能不全和其他相关呼吸道并发症，特别是下呼吸道感染是ALS 患者死亡的主要原因［12］。ALS 患者死亡风险与肺功能的下降明显相关［13］。用力肺活量（forced vital capacity，FVC）和慢肺活量（slow vital capacity，SVC）是评估ALS 患者呼吸功能的无创性检测指标［12］。FVC 可能无法准确反映延髓受累ALS患者的呼吸功能，影响启动无创呼吸机（non-invasive ventilation，NIV）的时间。延髓受累的ALS患者SVC占预计值百分比（SVC%）显著高于FVC占预计值百分比（FVC%），且更能反映实际的呼吸功能，因而更适用于评估重度构音障碍患者的呼吸功能［14］。亦可通过鼻吸气压（sniff nasal inspiratory pressure，SNIP）和最大吸气压（maximal inspiratory pressure，MIP）评估呼吸功能，但临床尚未广泛应用［14］。

1.7 认知和行为功能

认知和行为功能障碍是ALS患者的非运动症状之一，也可能是ALS 潜在的预后影响因素。30%～50%的ALS 患者在病程中出现认知和（或）行为功能障碍，约13%伴有行为变异型额颞叶痴呆［15］。 基于阿登布鲁克认知测验（Addenbrooke's cognitive examination-Ⅲ，ACE-Ⅲ）表现定义的认知障碍患者和基于肌萎缩侧索硬化-额颞叶痴呆问卷（Amyotrophic lateral sclerosis-Frontotemporal dementia questionnaire，ALS-FTD-Q）表现定义的行为功能障碍患者，其生存期均明显短于无认知或行为功能障碍的患者［16］。

2 临床实验室指标

部分临床实验室指标也可能与ALS 患者的预后相关。既往研究发现，ALS患者外周血中免疫细胞群与健康对照组存在差异，其中白细胞、中性粒细胞、CD16+单核细胞、CD16-单核细胞和自然杀伤（NK）细胞的数量增加，且白细胞、中性粒细胞和CD4T细胞总数的变化与疾病进展显著相关［17］。免疫细胞群在ALS预后中具有双重作用，中性粒细胞和单核细胞主要反映ALS患者的功能状态，NK细胞和T淋巴细胞群是ALS患者死亡的生物标志物，ALS患者的NK细胞数量和Th2分化方向的中央记忆CD4+T 细胞占比越高，其死亡风险越低；同样，CD8+T细胞数量和CD4+EMRA T细胞比例越大，死亡风险也越高［18］。

脂质及载脂蛋白也是ALS 患者的重要预后指标。Ingre等［19］研究发现，低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比率、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B 水平，这些指标较高的ALS患者的生存期比较低水平的患者明显延长，提示脂质和载脂蛋白可能是ALS患者生存的潜在保护因素，但具体原因还需要进一步研究。

ALS 患者也存在肌酐水平下降的情况［20］。一项346 例ALS 患者的前瞻性队列研究显示，ALS 患者血清肌酐水平随病情进展呈下降趋势，较低的基线肌酐水平提示ALS患者的预后不良（男性≤61µmol/L，HR=1.629；女性≤52µmol/L，HR=1.677）；ALS患者血肌酐下降率［（基线肌酐-第1次随访时的肌酐）/随访时间］＞1.5的患者中位生存期较短［21］。此外，ALS患者血清铁蛋白水平与总生存率呈负相关，可能作为ALS患者的预后指标［22］。

3 电生理检测

根据Awaji 标准，临床和电生理对于评估任何一个体区的下运动神经元病变具有相同的诊断意义［23］。电生理不仅对ALS 的临床诊断至关重要，同时也是ALS 的预后影响因素。

3.1 神经传导检测（nerve conduction study，NCS）

NCS 是ALS 的常规评估手段。研究发现，ALS 患者远端运动潜伏期（distal motor latency，DML）可能延长，其中正中神经DML（median DML，mDML）延长的发生率高于尺神经；mDML延长与生存时间缩短相关［24］。此外，正中神经复合肌肉动作电位（compound muscle action potential，CMAP）和感觉神经动作电位（sensory nerve action potential，SNAP）波幅也是影响散发性ALS预后的独立因素。无论ALS患者年龄大小，正中神经CMAP波幅越高，预后越好；而在年龄＜57岁的ALS患者中，正中神经SNAP波幅越高，预后越差［25］。

3.2 针电极肌电图

针电极肌电图显示3个体区（延髓、颈和腰骶区域）总体失神经的严重程度与ALS患者存活率之间存在关联，而延髓区域的失神经严重程度更是与呼吸衰竭时间和存活率相关［26］。进一步研究ALS患者延髓肌肉的预后预测价值发现，肌电图显示颏舌肌受累是ALS预后的影响因素，与较短生存期、较早出现吞咽困难和严重构音障碍相关［27］。此外，活动性失神经也是疾病进展和生存的可靠预测因素［28］。

4 神经影像表现

神经影像对于ALS 患者预后和疾病进展监测的作用逐渐受到关注。近期一项MRI研究发现，年龄较大的ALS患者出现症状时皮质明显萎缩，左侧海马旁皮质和颞中皮质的平均厚度减小是较短生存期的重要预测因素［29］。延髓体积也是ALS患者存活率的独立预测因素，延髓体积较大的患者生存期较长［30］。ALS 患者皮质脊髓束MRI 信号强度的变化也具有预测价值，特别是在合并运动皮质低信号时。皮质脊髓束T2/FLAIR 高信号和运动皮质T2/SWI 低信号是ALS 患者较短生存期的预测指标［31］。此外，PET/CT 研究发现，ALS 患者脊髓对18F-氟脱氧葡萄糖摄取量明显升高，脊髓代谢激活也是ALS的独立预后因素［2］。

5 相关预测模型

纳入模型的预测因素包括年龄、性别、起病区域、诊断延迟时间、症状持续时间、基线体质量、BMI、FVC、ALSFRS-R评分、ALSFRS-R 呼吸功能评分、ALSFRS-R 评分下降率、额颞叶痴呆、ALS家族史等，主要结局指标包括ALS疾病进展、功能损失、呼吸功能不全、生存期和存活率［32-34］。来自意大利和以色列的6个不同临床中心的数据，基于动态贝叶斯网络开发了ALS进展的概率模型，可以从单个时间点开始模拟和（或）预测整个疾病进展，同时分析运动、吞咽、交流和呼吸等功能丧失独立性以及死亡的时间［32］。该预测模型可能为推进疾病治疗的发展带来益处。当前ALS 生存预测模型的建立还处于探索之中，其临床适用性还有待验证。

6 小结

综上所述，起病年龄、体质量、诊断延迟时间、疾病进展率、呼吸功能、认知和行为功能障碍等临床特征仍是当前ALS患者预后研究的热点。其中，认知和行为功能障碍作为ALS患者非运动症状的研究重点，其针对性治疗措施亟待进一步的研究。临床实验室指标、电生理和神经影像表现对预后的价值也逐渐受到关注，但相关研究仍较少。目前ALS生存预测模型纳入的预测因素主要与疾病临床特征相关，而对其电生理和神经影像等预后预测因素的研究十分少见。

通过大型的、多中心的ALS预后研究筛选出明确的预测因素，进而构建良好的、准确的预测模型应是未来ALS 预后研究的重点。良好的预测模型将有助于提高临床医师的病程管理质量以及患者家属的疾病护理质量，延缓疾病进展，同时也有利于促进ALS新型干预措施的开发，为ALS的治疗带来益处。