基于肠道菌群探讨中医药治疗慢性肾衰竭的研究进展

吴正飞，谢丽萍，黄盼黎，莫姿姿，张樱芳

〔摘要〕 肠道菌群与慢性肾衰竭（chronic renal failure， CRF）之间存在双向调节：一方面，肠源性尿毒症毒素（gut-derived uremic toxin， GDUT）直接影响CRF的进展；另一方面，CRF患者的肠道微生态紊乱，大量GDUT产出。肠道菌群是循环发生的始动因子，肠道微生态紊乱使肠毒素累积，进而引起肠道屏障的破坏，大量肠毒素入血，引发一系列与肾脏相关的炎症、氧化、促纤维化机制反应，导致CRF进展。基于中医药研究现状，查阅相关文献，通过综述硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚和氧化三甲胺等主要GDUT影响CRF的作用机制，并探讨中医药治疗基于肠道菌群干预CRF进展的研究现状，为未来临床疾病的治疗提供参考。

〔关键词〕 肠道菌群；慢性肾衰竭；肠源性尿毒症毒素；中医药治疗；研究进展

〔中图分类号〕R256.5       〔文献标志码〕A        〔文章编号〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.08.029

Research progress on Chinese medicine in treating chronic

renal failure based on intestinal flora

WU Zhengfei1， XIE Liping2*， HUANG Panli1， MO Zizi1， ZHANG Yingfang1

1. Graduate School， Guangxi University of Chinese Medicine， Nanning， Guangxi 530001， China; 2. The First

Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine， Nanning， Guangxi 530002， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 There is a dual-direction regulation between intestinal flora and chronic renal failure （CRF）. On the one hand， gut-derived uremic toxin （GDUT） directly affect the progress of CRF. On the other hand， the intestinal microecology of CRF patients is in disorder， and a large number of GDUT are produced. Intestinal flora is the initial factor of this circulation. Intestinal microecological disorder causes the accumulation of enterotoxins， which in turn causes the destruction of the intestinal barrier. A large number of enterotoxins enter the blood， triggering a series of kidney-related reactions including inflammation， oxidation， and pro-fibrosis， leading to the progress of CRF. Based on the current research status of Chinese medicine and relevant literature， the action mechanism of main GDUT which affect CRF such as indoxyl sulfate， p-cresol sulfate and trimethylamine oxide was reviewed， and the research status of Chinese medicine in the intervention of CRF progress based on intestinal flora was discussed， so as to provide reference for the treatment of clinical diseases in the future.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 intestinal flora; chronic renal failure; gut-derived uremic toxins; Chinese medicine treatment; research progress

慢性腎衰竭（chronic renal failure， CRF）的发病率长期居高不下，据数据统计，我国CRF的患病率为10.8%[1]。研究表明，肠道菌群与CRF之间存在双向调节，肠道菌群的失调破坏了肠黏膜的完整性，增加了血清中肠源性尿毒症毒素（gut-derived uremic toxin， GDUT）的含量，加快CRF的进展，同时血液蓄积的尿毒素又加剧肠道屏障的瓦解，导致肠道微生态紊乱，这是肠-肾轴理论的核心内容[2-3]。此外，CRF的药物治疗、血液透析等也会损伤肠道屏障，影响肠道微生态稳定[4]。血清尿毒症毒素会催化一系列与肾脏相关的炎症、氧化、促纤维化机制反应，导致肾功能持续下降，引起CRF进展。二者构成一个循环，肠道是其中的重要一环，通过影响GDUT产生及代谢、修复肠道屏障、调节肠道菌群等肠道干预治疗来延缓CRF的进展具有重要意义。

1 CRF状态下肠道微生态的变化

肠道菌群参与人体营养物质的代谢并转化为人体所需的氨基酸、维生素、脂肪酸等。由桥粒、黏着连接和紧密连接共同组成的肠上皮细胞层是最重要的屏障，紧密连接是肠上皮细胞（intestinal epithelium cell， IEC）之间最关键的连接方式。肠上皮杯状细胞分泌黏蛋白，在上皮黏膜形成黏液保护层[5]。此外，其他防御机制还包括细胞免疫、抗菌肽和抗炎反应。肠道菌群相互作用与影响，形成一种极其复杂又动态变化的细菌联合体，对人类健康和疾病进展有重要影响。

1.1  肠道菌群失调

CRF患者肠道菌群的种类、结构有着显著的改变。通过对520份慢性肾脏病（chronic kidney disease，

CKD）患者的粪便样本中肠道菌群的特征分析[6]，发现与正常人相比，有42个菌属的丰度存在明显差异，其中与脂多糖（lipopolysaccharides， LPS）、脲酶、吲哚、对甲酚和三甲胺形成酶相关的菌属显著富集，产生短链脂肪酸（short-chain fatty acid， SCFA）的菌属丰度降低。吲哚、对甲酚和三甲胺是某些GDUT的前体物质，与肾脏的炎症、氧化、促纤维化机制密切相关[7]；LPS是一种内毒素，可介导炎症反应，增加肠道通透性；SCFA是结肠细胞的能量来源，可激活叉头样转录因子3受体信号通路，参与肾素分泌的调节，诱导调节性T 细胞中白细胞介素-10（interleukin-10， IL-10）的增加，增强肠道免疫[8]。

1.2  肠道黏膜破坏

随着肾小球滤过率下降，尿素在血中蓄积，经肠黏膜分泌进入肠腔，由细菌脲酶水解为氨和氢氧化铵，并破坏肠上皮紧密连接蛋白（Claudin-1、Occludin和ZO-1）结构[9]。尿素的水解产物使肠道的pH值升高，促使肠道菌群的再分布，导致代谢脲酶、吲哚和对甲酚的菌群增加；肠蠕动减弱，延长了结肠排空时间，毒素在肠腔积累，加剧了肠黏膜损伤[10]。芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor， AhR）信号是肠屏障的关键组成部分，AhR被不同配体激活，产生的结果呈双极性，正常人体中，AhR配体活化IEC或肠道免疫细胞中的AhR，调节肠道黏膜免疫稳态[11]。肠道菌群紊乱会影响AhR信号的正性调节[12]。硫酸吲哚酚通过上调干扰素调节因子1的表达，抑制动力相关蛋白1的表达，并抑制IEC的自噬，损伤肠道屏障[13]。此外，在使用利尿剂或是血液透析过程中，内脏血液灌注不足引起肠血管缺血和肠壁水肿，会导致肠上皮屏障的损伤。

1.3  GDUT蓄积

GDUT是指由肠道微生物代谢合成的尿毒症毒素，常见有硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate， IS）、硫酸对甲酚（pcresyl sulfate， PCS）和氧化三甲胺（trimetlylamine oxide， TMAO），它们是影响肠道微生态的稳定和CRF的进展的关键物质。

1.3.1  IS和PCS蓄积  IS和PCS分别由结肠菌群代谢的色氨酸和酪氨酸产生，常规透析治疗难以清除。酪氨酸经肠道菌群代谢后，通过氧化反应转化为对羟基苯乙酸（p-hydroxyphenylacetic acid， PHA），PHA脱羧形成对甲酚，经肠道黏膜和肝脏中的芳基转移酶转化为PCS[14]。吲哚是IS的前体物质，由色氨酸经肠道细菌代谢产生，经门静脉进入肝脏进行羟化、硫酸化过程转化为IS[15]。

肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system， RAS）的活化是肾纤维化的主要机制之一。IS和PCS刺激机体的氧化应激并激活RAS和转化生长因子（transforming growth factor， TGF）/Smad通路，上调肾素、血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ， AngⅡ）、血管紧张素Ⅱ1型受体（angiotensin II type 1 receptor， AT1R）的表达，增加TGF-β1水平，TGF-β1激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）通路诱导上皮-间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition， EMT）[16]。肾小管细胞的EMT是肾纤维化的根本原因[17]。

NADPH氧化酶（NADPH oxidase， NOX）也参与了肾纤维化的过程。PCS提高人近端肾小管细胞HK-2及肾脏中NOX亚基的mRNA和蛋白表达水平，通过蛋白激酶C/磷脂酰肌醇3-激酶通路激活NOX，刺激活性氧（reactive oxygen species， ROS）的产生，诱导TGF-β1的生成，促进肾纤维化[18]。此外，ROS进一步损伤血管内皮细胞及平滑肌细胞，甚至誘导心肌细胞凋亡，引发心血管疾病（cerebrovascular disease， CVD）[19]。

IS在HK-2细胞中通过NOX/ROS通路激活mTORC1，增加肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、IL-6等促炎细胞因子的表达，并诱导EMT促使肾脏进入纤维化过程[20]。IS激活HK-2细胞产生核因子-κB（nuclear factor kappa-B， NF-κB），导致抗氧化氧合酶-1表达下降，核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid2-related factor 2， Nrf2）下调，加重肾小管的氧化应激[21]。IS和吲哚类化合物作为芳香烃受体（aromatic hydrocarbon receptor， AHR）配体激活AHR信号，NF-κB、Nrf2相关信号通路也参与其中，促使肾小球、肾小管细胞进行性损伤，导致肾小球硬化和肾间质纤维化，从而加剧CRF[22-23]。

1.3.2  TMAO蓄积  TMAO的前体物质来源于食物中的胆碱、左旋肉碱等，由肠道菌群代谢成三甲胺（trimethylamine， TMA），经门静脉系统到达肝脏，由肝内的肝黄素单加氧酶氧化形成TMAO[24]。TMAO与CVD关系密切，TMAO通过激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3， NLRP3）炎症小体和线粒体ROS的表达，介导全身血管炎症反应[25]。ZHANG等[26]在探究抑制肠源性TMAO的生成是否对小鼠CRF与CVD的疾病进展产生影响的研究中，发现TMAO通过刺激NF-κB 蛋白，增加肾上皮细胞炎症因子的表达，促进CRF的进展，而抑制TMAO的产生可以延缓CRF进展，减少CVD的发生。CVD是引发CRF患者死亡的主要因素，而TMAO可作为CRF患者5年内死亡率的独立预测因子[27]。

2 中医药通过干预肠道菌群及其代谢物延缓CRF进展

CRF在中医学中无记载，但根据其症状，可归属为“水肿”“虚劳”“癃闭”等疾病范畴。其主要病位在脾、肾，基本病机为虚实夹杂、本虚标实，本虚为脾肾亏虚，标实以水湿、湿热、瘀血、浊毒为主，常用健脾益肾、化瘀降浊之法[28]。现代研究发现，口服中药有效成分的析出，依赖于胃肠道的转化，肠道菌群的加入，能增强中药药效[29]。中药灌肠利用肠黏膜的血流丰富、表面积大、半渗透性等特点，可增加血药浓度，减少药效流失，并能促进肠道蠕动，增加尿毒症毒素的排出[30]。

中药通过肠道缓解CRF进展的途径有：恢复肠道环境，包括调整肠道菌群结构、修复肠道黏膜；减少尿毒症毒素的生成或增加排出；减轻人体微炎症反应等[31-34]。

2.1  中药单体及其提取物

治“瘀”之法贯穿CRF治疗的始终，三七有活血化瘀之效。研究发现，三七提取物及其活性成分对肠道菌群具有明显的调控作用，尤其是增加益生菌的丰度[35]。黄志敏等[36-37]研究发现，三七注射液能通过恢复肠道菌群结构、减少GDUT的生成，减轻炎症反应，延缓CRF进展。三七总皂苷（panax notoginseng saponins， PNS）是三七的主要活性成分，徐珂等[38]实验发现，PNS通过调控AngⅡ/AT1R信号通路，下调TGF-β1水平，减轻肾小管细胞的EMT。

CRF患者肠道功能紊乱，毒素累积，即中医所言的“浊”，大黄可通腑泄浊、活血化瘀，能有效减少毒素的积累。研究发现，大黄颗粒能重塑CRF大鼠肠道菌群构成，增加结肠上皮Claudin-1和Occludin蛋白表达，修复肠道屏障，减少IS、LPS水平，改善CRF大鼠肾功能[39]。大黄灌肠能增加益生菌的数量、修复肠道屏障以及减少肠毒素水平，改善肾功能[40]。大黄灌肠可降低5/6肾切除CRF大鼠血清中TMAO和TMA水平，抑制炎症因子的表达[24]。上述研究说明大黄可通过调整肠道菌群结构、减轻微炎症反应、减少GDUT等多角度延缓CRF进展。

此外，姜黄[41-42]、黄芪[43]、黄葵[44]等也能通过改善肠道菌群、抑制炎症因子合成、减少相关肠毒素，来延缓CRF进展。

2.2  中药复方

王宏等[45]给CRF大鼠喂食大黄-丹参制剂，发现其能提高小鼠肠组织中Occludin、ZO-1的mRNA及蛋白表达，修复肠道屏障，减少尿毒症毒素水平，延缓CRF进展。陆静波等[46-47]研究发现，黄葵四物方能抑制肠道内酪氨酸的氧化代谢途径，减少对甲酚的前体PHA的生成，还能直接抑制PHA向对甲酚转化的途径，多环节抑制肠道菌群合成对甲酚，减少PCS的蓄积，延缓CRF的进展。在CKD 5期非透析患者基础治疗上使用加味益肾活血方[48]，能增加肠道有益菌群，减少致病菌，并下调炎症因子表达，减轻肠、肾微炎症反应，降低血清肌酐、尿素水平。姚东升等[49]研究发现，喂食肾衰Ⅱ号方的CKD大鼠血清中炎症因子明显减少，肠上皮结构蛋白表达增加，内毒素及GDUT减少，微炎症反应缓解，肾小球纤维化减轻。戴铭卉等[50]研究发现，通腑泄浊方能提高CKD大鼠肠道益生菌群丰度，减少GDUT及炎症因子水平，并可通过抑制TGF-β/Smad信号的表达，减轻肾脏纤维化。翟留玉等[51]研究发现，尿毒清能促使CRF患者的肠道菌群多样性更趋于正常人，减少GDUT产生，抑制菌群移位，缓解微炎症反应的发生，截断肾功能减退和肠道菌群紊乱之间的恶性循环。薛秉玮等[52]发现，复方大黄灌肠液保留灌肠可增加CRF患者肠道菌群的多样性，改善肠道菌群结构，减轻炎症因子水平，改善CRF。

综上所述，不管是中药单体还是中药复方，均可通过其多层次、多靶点作用于肠道，修复肠道菌群紊乱，修复肠道屏障，来减轻GDUT引发的微炎症及氧化应激反应，减轻肾纤维化，达到缓解CRF进展的目的。

3 总结与展望

通过肠道干预影响GDUT的生成和代谢，是控制CRF进展的关键。GDUT的源头是肠道菌群的分解代谢，CRF患者的菌群结构明显有異与常人，故通过恢复肠道微生态，重构肠道防御屏障，可减少GDUT进入血液，是重要的治疗方向。从中医学角度分析，CRF患者本质为脾肾亏虚。肠道菌群是人体的共生菌群，辅助人体进行消化代谢，而中医学“脾主运化”，便包括了肠道菌群在消化方面的有益作用。以中药固护脾胃，健运中焦，化生气血，恢复肠道微生态，建立内生防御，所谓“正气存内，邪不可干”，这贴合中医学“治病求本”的思路。

但通过中医药干预肠道菌群延缓CRF进展仍存在局限性。（1）中药具有多成分、多靶点、多途径、多作用的优势，能在临床上发挥作用，但中药复杂的作用机制也阻碍了其有效成分及对应信号靶点的研究。虽然中药相关的临床试验和动物实验研究取得了一定成果，但在对有效成分的辨别上仍存在盲区。（2）大多数研究以体内实验为主，缺乏体外细胞实验研究。体内实验反映系统整体反应，在观测作用机制的研究时，难以排除干扰项，而更深入的体外细胞实验可以展露信号机制的深层盲区。（3）肠道是一个整体协同的工厂，肠道菌群更是一个庞大的家族，在已知的肠道菌群研究中，仍缺乏对细菌之间协同机制的认知。

综上所述，通过中医药靶向肠道菌群的丰度，调节益生菌群，修复肠道屏障，控制GDUT水平，可达到延缓CRF进展的目的。这一研究思路值得深入挖掘，为CRF的研究提供新的思路，建立新的靶向目标，这一领域的前景广阔，未来可期。

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（本文编辑  周  旦）