抗衰老的饮食营养干预研究进展

董长勇，车虹昌，张 欣，于伟厚

（大连双迪科技股份有限公司，辽宁大连 116635）

衰老是个体基因组成和环境因素之间持续相互作用的结果，其特征是终身性损伤的积累和组织器官功能的渐进性丧失，表现为应对慢性疾病的脆弱性和死亡的可能性增加，分为健康衰老和非健康衰老两种，前者包括避免或延迟心血管疾病及其他器官特异性疾病病理的发生，并在整个生命周期中保持理想的认知、身体功能和社会活动；后者则表现为65 岁以后患上一种或多种衰老相关疾病（Aging-Related Disease，ARD）[1]。

关于衰老的分子机制，仍未出现人们普遍接受的理论，但相关研究揭示了基因组不稳定、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭和细胞间通信改变等衰老的主要分子和细胞特征[2]。针对这些特征和发生机制，人们可以找到一些抗衰老或促进健康衰老的干预措施，以期减轻、延缓甚至扭转衰老的有害影响。

在动物实验模型中，运动、营养、遗传和药物等干预措施都被证明可以延长健康寿命。其中饮食营养限制等非遗传干预是当前抗衰老研究的重点和关键策略。从长期来看，功能性食品和植物提取物等在日常饮食中作为膳食补充剂对健康有益，各种具有抗氧化潜力的生物活性化合物，如类胡萝卜素、类黄酮和维生素等，不仅可以防治活性氧相关慢性疾病，还对身体的退行性和炎症过程起拮抗作用，对免疫和消化系统有益。本文简要总结了抗衰老饮食营养干预的研究，概述了涉及的营养物质在减缓衰老过程中的潜在机制，如它们对自由基和其他抗应激能力的影响。

1 衰老过程的表现与机制

衰老的临床表现可通过受损组织或器官的再生能力来评估，其可视特征一般从40 岁开始显现。衰老通常伴随着慢性低度炎症状态。炎症在生命早期有助于保护机体免受伤害，而在老年时，慢性炎症刺激则会增加疾病和死亡的风险。炎症可能由免疫衰老及受损的大分子和内源性细胞碎片所致，这将导致清除新病原体的能力降低，是慢性损伤的来源。肠道微生物群产生的有害代谢产物也可能参与衰老进程。随着年龄的增长，胃肠道及饮食宿主免疫反应性变化将导致具有改善黏膜屏障功能的拟杆菌和双歧杆菌的总数和多样性下降，这与某些病原体生长抑制能力的下降及易感染性的增加有关。

细胞学意义上，衰老被定义为伴随细胞形态和生理变化的永久性不可逆细胞周期停滞。细胞衰老对生物体影响显著：定期清除小鼠中的p16 阳性衰老细胞可减缓时间依赖性的功能衰退，延缓肿瘤发生，并延长中位寿命约30%[3]。细胞衰老可由各种应激因素引起，如氧化应激、DNA 损伤剂、线粒体功能障碍、RNA 聚合酶I 抑制剂引起的核仁应激，以及表观遗传调控的中断。

氧气是生命所必需的，活性氧也是自由基等有害化合物的主要成分。自由基的大量产生和积累会增加氧化应激并减少能量产生，还会对DNA、胶原蛋白、弹性蛋白和血管产生有害影响，是促进衰老的关键因素[4]。在分子水平，衰老的本质是DNA 复制能力的丧失。端粒缩短导致染色体末端保护帽被破坏，进一步激活DNA 损伤反应（DNA-Damage Response，DDR）。DDR 诱导相关甲基转移酶的蛋白酶体降解，导致组蛋白H3K9 甲基化水平下降，这是基因沉默的表观遗传标记[5]。研究认为，衰老主要由p53/p21 蛋白及p16 蛋白介导的两种分子机制触发，除高水平的SA- -半乳糖苷酶及IL-6 活性外，衰老相关DNA 损伤病灶和衰老相关异染色质病灶也是常用的细胞衰老标志物[6]。

2 营养干预措施

既然衰老不可避免，那么在健康条件下延长寿命一直是抗衰老研究的主要目标，减缓衰老过程、延迟衰老相关疾病发生是主要策略。营养是应对衰老的最具体方式，营养感应通路与寿命密切相关。目前在动物模型和人类中的一些研究已经证明，饮食干预可能对衰老过程产生积极影响。

2.1 热量限制的饮食模式

热量限制一般相对于普通饮食减少25%～50%的热量摄入，同时保留维生素和矿物质的供应。其中，模拟禁食饮食具有低热量、低糖、低蛋白质且高不饱和脂肪含量的特点，持续3 个月每月连续5 d 的模拟禁食饮食周期被证明是安全有效的，可减少人体的衰老和衰老相关疾病标志物及危险因素[7]。食物中释放的自由基对细胞内热量产生至关重要。热量限制可通过调节胰岛素/IGF-1、mTOR、AMPK 和Sirt等营养信号级联来降低氧化负荷，从而减少线粒体中自由基的形成，并激活抗炎反应、促进神经发生、增加突触可塑性，进而阻止衰老的进程，以延长酵母、蠕虫、苍蝇、啮齿类动物（小鼠和大鼠）和灵长类动物等多种生物的寿命[8]。

对长寿人群饮食方案的研究提供了特定饮食促进长寿或抗衰老作用的科学证据。例如，以高配额的蔬果、全谷物和鱼类为特征的地中海饮食被证明对人体健康有益，可改善脆弱性并预防各种衰老相关疾病[9]。此外，来自日本冲绳县居民和意大利南部百岁老人的数据表明，他们的长寿秘诀主要在于生活方式，特别是低热量且营养丰富的传统饮食以及植物营养素的摄入[10]。

2.2 含有植物成分和必需脂肪酸的饮食模式

饮食模式调节健康的能力可能得益于其中抗衰老生物活性化合物的含量。例如，植物强化饮食模式可以协同调节氧化应激、炎症、端粒活性和DNA甲基化等多种过程。

2.2.1 中药成分及植物代谢产物的抗衰老潜力

植物是次生代谢产物的主要生产者，越来越多的证据表明，在细胞、动物模型及人体中，许多草本化合物能够调节衰老过程，从植物和中药中开发抗衰老活性化合物受到了广泛关注。

多酚类化合物大量存在于蔬菜、水果、某些谷物、种子和香料中，它分为类黄酮和非类黄酮两类，以苷元和糖缀合物的形式存在，具有抗氧化、清除自由基、抗癌和抗炎等重要的生物学活性。绿茶中的表没食子儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin Gallate，EGCG）能抑制H2O2诱导的人真皮成纤维细胞衰老，并降低p53 的乙酰化水平，还可以延长儿茶素喂养的小鼠寿命，降低衰老相关分泌表型水平[11]。白藜芦醇及其衍生物可通过减少活性氧的产生、清除自由基和刺激内源性抗氧化剂的生物合成来改善小鼠的衰老相关疾病[12]。姜黄素可以调节表观遗传酶和转录共激活蛋白，并延长秀丽隐杆线虫和果蝇等动物模型的寿命[13]。此外，其他具有抗氧化活性的天然化合物如间苯三酚、人参皂苷、橄榄苦苷和亚精胺等，也具有抗衰老活性。

有效的民意考量的前提必然是明辨民意。如前所述，民意十分抽象复杂，并存在虚拟社会民意和现实社会民意之分。考量民意的第一步便是建立民意研判机制，即是指刑事立法政策的决策机关通过建立民意调研、研判的专业队伍和软硬件设施，将可公布的决策草案及背景信息提前告知民众，并及时对反馈的信息进行辨别，进而对民意的性质、结构和趋向等做出精准的判断。一方面，应加强内部培训，培养专业的富有经验的民意调研、研判队伍;另一方面，还应开发和利用先进的民意调研软件平台，建立网络民意来源和处置信息库，以便更高效、便捷地研判、处置民意信息。

2.2.2 必需脂肪酸对人体衰老的干预

在青中年人群体内，可发酵食物中的膳食纤维在结肠内被微生物群转化为短链脂肪酸，并产生乙酸、丙酸和丁酸，对健康有积极作用。然而随着年龄的增长，肠道相关微生物种群会发生变化，这将导致老年人体内短链脂肪酸的产量下降，可能对免疫功能产生不利影响，补充短链脂肪酸可改善炎症、神经健康和衰老。

长链 -3 多不饱和脂肪酸二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic Acid，DHA）和 二 十 碳 五 烯 酸（Eicosapentaenoic Acid，EPA）可促进减少或消退炎症。研究表明，DHA 通过抑制TNF- 诱导的基因表达及刺激NOS3-内皮型一氧化氮合酶的表达，保护人体内皮细胞防止其衰老及功能障碍[14]。此外，DHA 和EPA 对于免疫系统的运行及肌肉质量和功能的维持方面发挥了重要作用，有助于维持老年人的自理能力，提高生活质量。人体不能合成必需的 -3 脂肪酸，充足的DHA 和EPA 的补充（日摄入量≥250 mg）应被视为许多衰老相关疾病防治的关键组分[15]。

2.3 其他具有抗衰老潜力的营养物质强化饮食

营养感应途径是这些饮食干预影响的基础逻辑，外源核苷酸元素、益生菌以及其他营养素也在调节某些抗衰老饮食的效果方面发挥重要作用。

2.3.1 膳食核苷酸补充可改善氧化应激等因素诱导的衰老

核苷酸（Nucleotide，NT）属于非蛋白氮类物质，它们不仅是遗传物质的组成成分，而且作为生物活性物质参与各种生物学过程。人体能够自行产生并回收核苷酸，也可以从饮食中吸收利用。随着营养学的发展，核苷酸和核苷类化合物的重要性日益提高。广泛的研究证实外源性核苷酸具有多种生物学功能，如免疫调节、抗氧化、促进婴儿生长发育、保护胃肠道和肝功能、改善记忆、调节脂质代谢等，关于其改善衰老潜力的研究主要围绕减少氧化应激展开[16]。此外，烟酰胺单核苷酸（Nicotinamide Mononucleotide，NMN）也是一种有前途的抗衰老物质，它作为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide，NAD+）的前体，可通过提高后者在体内的水平来减缓衰老过程[17]。

在细胞层面，研究发现核苷酸可以延缓H2O2氧化应激诱导的人脐静脉内皮细胞衰老及神经元退变，这种延缓作用可能与其抗氧化、抗炎、减少细胞凋亡和DNA 损伤、促进细胞增殖和保护线粒体功能活性有关。此外，外源核苷酸混合物对神经的保护作用略好于烟酰胺单核苷酸，特别是在上调长寿调节通路基因SIRT1 和PGC-1 表达方面[18-19]。

从组织到个体层面，长期服用核苷酸可抑制大鼠中羟脯氨酸活性的下降、氧化应激和炎症水平，对大鼠的时间性肝脏衰老具有抗纤维化作用[20]。0.01%、0.04%、0.16%和0.64%（质量百分比）的核苷酸长期饲喂可延长大鼠寿命，并降低肿瘤死亡率，其机制可能与抗氧化活性有关[21]。补充核苷酸还可能有助于减少氧化应激并激活AMPK/Sirt-1 途径，进而改善衰老，加速小鼠棕色脂肪组织的产热作用，这有利于预防衰老和肥胖相关代谢疾病[16]。

此外，核苷酸还可能具有调节衰老引起的肠道菌群失衡的能力。体内外实验表明，核苷酸可促进肠道内干酪乳杆菌的生长、生物膜的分泌和胞外多糖的产生，饮食中缺乏核苷酸会降低SAMP8 小鼠肠道微生物群的多样性，而添加外源性核苷酸则可促进这种多样性的恢复[22]。

2.3.2 益生菌作为细胞衰老的调节剂

食物成分可与肠道微生物群双向互作，释放出比天然分子更活跃、更易吸收的代谢物。抗衰老干预措施可以改善衰老引起的肠道微生物失衡，形成更健康的肠道环境。利用益生菌、益生元和合生素进行肠道菌群改造也是抗衰老和减少衰老相关疾病的一种有前景的干预措施。

肠道菌群与健康衰老之间的关系表明，益生菌作为一种活性有机体，是细胞衰老的潜在调节剂。研究表明，发酵乳杆菌（Lactobacillus fermentum）可以改变衰老诱导的小鼠前脂肪细胞中的mTOR 信号通路并抑制衰老相关分泌表型因子的激活，并可能通过产生有益于肠道调节的分泌代谢物来缓解衰老细胞的有害影响[23]。此外，益生菌也被证明可以延长蠕虫和小鼠的寿命，显示出极大的长寿益处。

2.3.3 维生素的抗衰老功效

维生素有各种重要的生物学功能，属于必需营养素。在细胞及动物模型中的研究评估了富含维生素饮食对衰老的影响。生育三烯酚是米糠油中存在的一种维生素E 家族成员，它可刺激癌细胞衰老，降低其恶性潜能，还可通过减少健康组织中衰老细胞的积累来减缓衰老过程，以互补的方式在细胞信号、免疫反应和细胞凋亡中发挥作用[24]。

维生素D 主要来源于鱼肝油以及富含油脂的鱼类和蘑菇。维生素D2和维生素D3经过体内代谢反应，转化为具有生物活性的骨化三醇，进而发挥多种生物学功能。有研究报道了维生素D 对人脐静脉内皮细胞衰老的影响，其通过减少细胞内活性氧的生成及上调Sirt1 蛋白水平来发挥细胞保护作用[25]。此外，与烟酰胺单核苷酸类似，补充维生素B3等NAD+前体也可以延缓衰老。

3 结语

健康老龄化是21 世纪世界各国面临的主要挑战，支持并延长健康寿命需要制定综合防治措施。其中，日常习惯特别是饮食模式的改变可能是最重要的一环。饮食与营养感应途径息息相关，现有证据表明，下调营养信号可延长寿命。热量限制、地中海饮食等营养干预可通过抑制氧化应激、炎症或端粒缩短和DNA 损伤来调节细胞衰老，预防衰老相关疾病。坚果、种子、豆类和橄榄油等食物中的营养膳食成分如多酚、维生素和类胡萝卜素等，同样起到上述作用。

尽管热量限制可改善健康并可能延长寿命，但相关结论受遗传背景、性别、周期等因素影响[26]。加上多数人很难做到拒绝热量，这促使人们不断寻找其他效果相仿的个性化饮食方案。目前，人们对衰老过程本质的理解还不完整，抗衰老作用的机制大多是未知的。深入研究营养化合物的潜在抗衰老机制有助于开发新的抗衰老干预措施。此外，对于动物模型有效的干预方法并不完全适用于人类，未来的研究还需要通过临床试验来重点解决上述抗衰老措施对人体的安全性和有效性问题，包括营养物质化合物的毒理学、药理学、功效及协同效应等，并确定其实际效果。