先天性肝纤维化伴Caroli综合征一例

杨爽 刘亚平 高丽丽 段雪飞

【摘要】 先天性肝纤维化（CHF）伴Caroli综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，临床及影像学表现无特异性，主要为门静脉高压及并发症等表现，易漏诊、误诊。该文报道1例32岁男性体检发现不明原因肝硬化，经肝穿刺组织病理学检查及基因检测确诊为Caroli综合征，该病例提示肝穿刺对于CHF诊断的重要性。

【关键词】 先天性肝纤维化；Caroli综合征；诊断

Congenital hepatic fibrosis complicated with Caroli’s disease： a case report Yang Shuang， Liu Yaping， Gao Lili， Duan Xuefei. Department of General Medicine， Beijing Ditan Hospital， Capital Medical University， Beijing 100015， China

Corresponding author， Duan Xuefei， E-mail： duanxuefei@vip.sina.com

【Abstract】 Congenital hepatic fibrosis （CHF） complicated with Caroli’s disease  is a rare autosomal recessive genetic disease with non-specific clinical and imaging manifestations， mainly including portal hypertension and complications， which is likely to be missed and misdiagnosed. In this article， a 32-year-old male patient developed unexplained cirrhosis on physical examination， and he was diagnosed with Caroli’s disease confirmed by histopathological examination of liver puncture and genetic testing. This case suggests the importance of liver puncture for the diagnosis of CHF.

【Key words】 Congenital hepatic fibrosis； Caroli’s disease； Diagnosis

先天性肝纖维化（CHF）伴Caroli综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，发病机制尚不明确，目前尚无相关指南针对该病进行系统阐述。本例患者以不明原因肝硬化就诊，经多项检查始终病因不明，最终经肝穿刺组织病理学检查确诊，现报道如下。

病例资料

一、主诉、病史及体格检查

患者男，32岁。因“发现肝硬化3年余”于2021年11月10日入院。2018年1月患者因鼻出血于当地医院体检时行腹部超声示肝硬化、脾大，自诉转氨酶正常，总胆红素30～40 μmol/L，血小板减少（具体不详），完善检查示肝炎病毒标志物阴性，自身抗体阴性，腹部CT示肝硬化、脾大，食管下端壁增厚及脾门区软组织影，肝右叶囊性灶，肝内外胆管扩张，考虑肝硬化，予牛磺熊去氧胆酸、复方鳖甲软肝片口服治疗，未规律复查。2020年10月患者于当地医院就诊，完善检查转氨酶正常，胆红素轻度升高，腹部超声提示肝硬化、脾大（上下径20.7 cm，肋间厚6.5 cm）、脾静脉增宽、脾门区静脉曲张、肝内胆管及肝总管增宽，考虑肝硬化，予中药汤剂治疗（具体不详），规律治疗1年后停药。体格检查：体型偏瘦，皮肤巩膜未见明显黄染，肝掌阳性，蜘蛛痣阴性。心、肺查体未见明显异常。腹软，无压痛、反跳痛，肝脏未触及，脾脏左肋下5 cm，质韧缘钝，触痛阴性，移动性浊音阴性。双下肢无水肿。既往史：无慢性乙型肝炎等病史，无酗酒史。家族史：无相关疾病遗传病史。

二、实验室及辅助检查

血常规：红细胞及血红蛋白正常，白细胞 3.66×109/L，血小板71×109/L。肝功能：ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶正常，总胆红素32.2 μmol/L，直接胆红素11.2 μmol/L，白蛋白 39.0 g/L。肾功能正常。凝血酶原时间 14.8 s，凝血酶原活动度 63%，活化部分凝血活酶时间39.6 s，国际标准化比值1.37，凝血酶时间17.7 s。乙肝表面抗体、e抗体、核心抗体（+），超敏HBV DNA未检测到。甲、丙、丁、戊型嗜肝病毒均阴性，EB病毒、巨细胞病毒等非嗜肝病毒均阴性。ENA谱（抗SS-A抗体、抗SS-B抗体、抗组蛋白抗体、抗着丝点B蛋白抗体、抗nRNP/Sm抗体、抗Jo-1抗体、抗Sm抗体、抗Scl-70抗体、抗Ro-52抗体、抗PM-Scl抗体、抗增殖性细胞核抗原抗体、抗核小体抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗线粒体M2亚型抗体、抗双链DNA抗体）、自身免疫肝病（抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗胃壁细胞抗体、抗心肌细胞抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗着丝点抗体、抗核抗体、抗骨骼肌抗体）、自身免疫肝谱（抗可溶性肝抗原抗体、抗肝细胞浆抗体、抗肝肾微粒体抗体亚型1、抗线粒体M2亚型IgG抗体、抗线粒体M2融合蛋白BPO抗体、抗可溶性磷酸化核蛋白抗体、抗中性粒细胞白血病抗原抗体、抗核孔膜蛋白抗体）均阴性。体液免疫（IgG、IgM、IgA）、IgG4正常。血清铁、铜蓝蛋白正常。腹部超声示肝硬化，脾大，脾静脉增宽，肝内多发低回声，肝内外胆管增宽，胆囊增大，壁毛糙。超声肝脏弹性（Fibroscan方法）示硬度值20.2 kPa，

CAP值278 dB/m。门脉血管超声示门脉高压血流改变，门脉主干及分支纤细，不除外门脉海绵样变。腹部增强MRI（图1A～E）示肝硬化、脾大、食管下端静脉曲张、脾肾分流；肝脏一过性强化灶及灌注异常，肝脏炎性改变？肝内外胆管不均匀扩张，肝右叶胆管结石？胆囊增大；肝囊肿、左肾囊肿；肝门区及腹膜后肿大淋巴结。磁共振胰胆管成像（MRCP）（图1F）示肝内外胆管不均匀扩张，硬化性胆管炎？肝右叶胆管及肝总管内结石可能；胆囊增大；肝硬化，脾大；肝右叶囊肿可能性大；肝门区及腹膜后肿大淋巴结。胃镜（图2）示轻度食管胃静脉曲张，胆汁反流性胃炎。肠镜未见明显异常。

三、诊疗经过及随诊情况

本例患者入院初步诊断为肝硬化、脾功能亢进、脾大。经辅助检查始终病因未明，故2021年11月11日行肝脏穿刺活检（活组织检查），病理结果显示：肝板排列欠整，可见粗大纤维间隔，肝小叶炎症轻微，汇管区可见胆管板畸形，与周围较宽大的纤维间隔相连，间隔内可见致密纤维组织，大量小胆管明显增生、迂曲、管腔不规则，部分胆管轻度扩张，管腔内可见胆汁淤积，胆管周围见可见较明显的厚壁血管，门静脉分支闭塞或呈裂隙状（图3）。免疫组织化学：CD10（+），CD38（+，少量），CK19（+），CK7（+），HBsAg（-），Mum-1（+，少量），HBcAg（-），Pre-S1（-）。病理诊断为肝脏纤维囊性疾病，形态学考虑Caroli综合征。进一步行基因检测（测序峰图见图4），根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南解读分析：该患者PKHD1基因存在excon54 c.C8518T p.R2840C和excon24 c.T2507C p.V836A两处疑似致病性变异。

综上，CHF伴Caroli综合征诊断明确。予保肝对症治疗，好转后出院，嘱患者少渣饮食，定期复查血常规、肝功能、肾功能、腹部超声等，关注门脉高压并发症情况，不适及时随诊。截至投稿日，随访1年余，患者肝功较前无明显改变，未发生消化道出血等严重并发症。

討 论

CHF是一种与PKHD1基因有关的遗传病，1961年Kerr等［1］首次命名并描述了CHF的各种临床表现，包括肝脾肿大、呕血和黑便，患者多因不明原因肝脾肿大或消化道出血首诊［2］。该病患病率大约在1/20 000～1/40 000。该病很少以单个实体出现，通常伴随着由常染色体隐性遗传多囊肾疾病等各种基因突变引起的多种疾病［3］。

该患者以肝硬化为首发症状，病因不明。肝硬化常见病因可有：①病毒性肝炎肝硬化，该患者入院乙肝表面抗原、丙肝抗体均为阴性，同时无慢性病毒性肝炎病史，暂不考虑；②酒精性肝硬化，该患者既往无大量饮酒史，暂不考虑；③非酒精性脂肪性肝硬化，该患者体型消瘦，BMI正常，血胆固醇、甘油三酯正常，入院超声、CT均未提示脂肪肝，暂不考虑；④药物性肝损伤，该患者既往无特殊服药史，暂不考虑；⑤自身免疫性肝病，该患者入院ENA谱、自身免疫肝病、自免肝谱均为阴性，肝功能提示γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶正常，暂不考虑；⑥血吸虫性肝硬化，该患者既往无疫区及血吸虫感染史，暂不考虑；⑦充血性肝硬化，该患者既往无心脏相关病史，暂不考虑；⑧遗传代谢性肝病，该患者入院铁代谢、铜代谢正常，暂不考虑血色病、肝豆状核变性［4］。患者始终病因不明，故进一步病理活检、PKHD1基因检测，最终诊断为CHF伴Caroli综合征。

CHF特征性的病理特点为：①纤维间隔可见胆管板发育畸形；②肝小叶完整的情况下汇管区极度纤维化；③肝细胞排列大致正常，肝小叶通常炎症轻微［5］。本例病理结果存在特征性①②③病理特点，支持该病诊断。

根据其临床表现，CHF 可分为4种：①门静脉高压型，以上消化道出血、腹水、脾大、脾功能亢进、侧支循环开放等为主要表现，其中食道胃底静脉侧支循环破裂出血最为凶险，可能有致命风险；②胆管炎型，表现为胆汁淤积等；③门静脉高压与胆管炎混合型，具有两者共同特征；④隐匿型，无门静脉高压和胆管炎的临床表现，诊断需通过肝穿刺病理活检［6］。本例以肝硬化为首发症状，入院肝功能提示存在胆汁淤积，腹部MRI提示肝硬化、脾大、食管下端静脉曲张，故判断本例为门静脉高压与胆管炎混合型。

Caroli病（又称先天性交通性海绵状肝内胆管扩张症）是一种罕见的先天性胆道发育异常性疾病，由法国胃肠病学家Caroli博士在1958年首先描述［7］。其发病率极低，文献报道其发病率约为1/1 000 000［7］。其分为两种类型：①Ⅰ型即单纯型Caroli病，以胆管炎反复发作及无门静脉周围纤维化为特征，常伴有肾囊性病变或髓质海绵肾；②Ⅱ型即Caroli综合征，以肝内胆管扩张和门静脉周围纤维化为特征，常伴有CHF，临床表现为门静脉高压症，肝功能基本正常［9-10］。本例病理结果示肝脏纤维囊性疾病，CHF伴Caroli综合征，结合辅助检查本例为Ⅱ型Caroli综合征。

目前临床上尚无有效手段阻断或逆转CHF患者肝纤维化进展，现阶段其治疗主要是针对并发症的管理，如脾切除术、颈静脉肝内门体分流术、食管胃底贲门周围血管离断术、肝移植等。肝移植可降低病死率，是CHF最佳的治疗方法。CHF预后较良好，但若出现严重影响患者生活质量的门脉高压并发症及感染，建议行肝移植治疗［11］。

综上所述，肝病理活检是诊断CHF伴Caroli综合征的金标准，基因检测可进一步支持。临床上对于原因不明肝硬化且出现门静脉高压与肝功能异常不一致的情况要考虑到CHF，并进一步肝穿刺明确诊断，该病目前尚无根治方法，肝移植可能是最佳的治疗方法。

参 考 文 献

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［8］ Prasad S K， Mehta S K， Poddar A. A rare case of Caroli’s syndrome. Int J Appl  Basic Med Res， 2021， 11（3）： 195-197.

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［10］ 吴欣， 吴孟晋， 罗生强， 等. Caroli病Ⅰ、Ⅱ型的临床特征——78例分析. 胃肠病学， 2016， 21（7）： 424-428.

［11］ 张丹， 洪金鹏， 陈嘉屿. 先天性肝纤维化1例报告. 临床肝胆病杂志， 2020， 36（8）： 1819-1821.

（收稿日期：2023-04-24）

（本文编辑：杨江瑜）