基于真实世界的恒古骨伤愈合剂治疗638例膝骨关节炎患者临床特征及用药规律分析

高帅 ，周峻 ，梁志 ，符智虹 ，李翔宇 ，李瑞涵 ，李述文 ，翁习生 ，林娜 ，陈卫衡

1.北京中医药大学第三附属医院，北京 100029； 2.北京协和医院，北京 100730；3.中国中医科学院中药研究所，北京 100700

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是骨科临床常见的慢性退行性疾病，对患者的生活质量产生严重影响[1-2]。本病病因尚不明确，其发生与年龄、肥胖、炎症、创伤及遗传因素等有关[3]。中医学认为，KOA是一种筋骨共病、痿痹共存的疾病，属“痹证”“骨痹”“筋痹”“骨痿”“筋痿”等范畴，其基本病因为肝肾亏虚，风寒湿邪是外在诱因，血瘀痹阻是主要病理因素[4]。前期研究表明，恒古骨伤愈合剂治疗KOA疗效明显[5-6]，被广泛应用于临床，但缺少真实世界中恒古骨伤愈合剂治疗KOA患者的临床特征及用药情况，无法真实反映临床实际用药情况。

本研究挖掘“恒古骨伤愈合剂治疗膝骨关节炎病例注册登记研究”数据，分析恒古骨伤愈合剂治疗KOA患者的临床特征及用药情况，旨在通过真实世界大样本的数据分析与研究总结患者的临床体征及用药规律，使恒古骨伤愈合剂临床使用更为规范，为其治疗KOA的临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

选择2020年5月1日—2021年12月31日全国20家医院恒古骨伤愈合剂治疗KOA注册登记研究资料，其中中医院7家、西医院13家，三级医院16家、二级医院4家，分布于6个省/直辖市、15个市，华中地区6家、华东地区3家、华北地区2家、西南地区4家、东北地区2家、西北地区3家。共638例患者病例数据信息，提取数据包括性别、年龄、体质量指数（BMI）、分期、视觉模拟评分法（VAS）评分、Kellgren-Lawrence（K-L）分级、用药时长、总用药量、合并疾病、联合用药。“恒古骨伤愈合剂治疗膝骨关节炎病例注册登记研究”于2020年7月6日在中国临床试验注册中心平台注册（ChiCTR2000034475），并经中国中医科学院望京医院伦理委员会（WJEC-KT-2020-006-P003）和北京协和医院伦理委员会（HS-2363）审批。

1.2 诊断标准

参照1995年美国风湿病学会KOA诊断标准[7]。①近1个月内反复膝关节疼痛；②年龄＞40岁；③晨僵≤30 min；④活动时有骨摩擦音/感；⑤X线片（站立位或负重位）示关节间隙变窄、软骨下骨硬化和/或囊性变、关节缘骨赘形成。符合①和②③④⑤中任意2条即可明确诊断。

1.3 纳入标准

①符合上述诊断标准；②签署知情同意书；③对观察和评价有良好的依从性，能按要求完成治疗。

1.4 排除标准

①非原发性关节炎（创伤性关节炎、类风湿关节炎、痛风性关节炎、代谢性骨病等）；②伴有严重的内科疾病或精神疾病不能配合研究者；③妊娠期或哺乳期妇女；④过敏体质及对多种药物过敏者。

1.5 数据标准

①疾病诊断信息的标准化参照《中医诊断学》[8]与《诊断学》[9]；②分期标准参考《膝骨关节炎中医诊疗指南（2020年版）》[10]分为发作期（VAS评分＞7分）、缓解期（4分≤VAS评分≤7分）、康复期（VAS评分＜4分）；③X线分级参考K-L影像分级方法[11]。

1.6 统计学方法

采用SPSS25.0统计软件分析数据。定量指标如患者性别、K-L分级、分期、用药时长、合并疾病、联合用药等信息采用频数分析描述；年龄、BMI以表示；不同分期及单用组与联用组的患者性别、合并疾病、联合用药、K-L分级的组间比较采用卡方检验，不同分期的患者年龄、BMI的组间比较采用方差分析。P＜0.05表示差异有统计学意义。联合药物采用频数分析及Apriori算法进行关联分析，应用SPSS Modeler 18.0进行复杂网络分析，以了解恒古骨伤愈合剂治疗的KOA患者临床特征及用药情况。

2 结果

2.1 总体临床特征分析

应用恒古骨伤愈合剂的638例KOA患者平均年龄（63.15±12.50）岁，平均BMI（23.35±3.23）kg/m2；女性440例（69.0%），男性198例（31.0%），比例为1∶2.23，符合临床实际。K-L分级以Ⅱ级（49.2%）与Ⅲ级（27.4%）为主。见表1。

表1 638例使用恒古骨伤愈合剂治疗KOA患者一般资料

2.2 用法用量分析

恒古骨伤愈合剂规格统一标准化为25 mL/瓶，每次口服25 mL，每2日服用1次，12 d为1个疗程。分析应用恒古骨伤愈合剂治疗的638例KOA患者用法用量，464例（72.73%）患者用药时长为1个疗程（12 d），占比最高，平均总用药量（9.26±5.61）瓶。用药时长为2个疗程者96例（15.05%），≥3个疗程者78例（12.23%）。

2.3 不同分期临床特征分析

应用恒古骨伤愈合剂治疗的638例KOA患者发作期平均年龄（67.75±12.18）岁，与缓解期、康复期年龄差异有统计学意义（P＜0.05）。康复期平均BMI高于发作期与缓解期（P＜0.05）。不同分期间合并疾病、性别差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.4 不同分期用药情况分析

应用恒古骨伤愈合剂治疗的638例KOA不同分期患者单用和联合用药情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 638例使用恒古骨伤愈合剂治疗KOA患者不同分期用药情况比较［例（%）］

2.5 不同分期疼痛视觉模拟评分法评分情况

应用恒古骨伤愈合剂治疗的638例KOA患者，发作期VAS评分8（8，8）分，缓解期6（5，6）分，康复期3（3，3）分，各期VAS评分情况见表4。

表4 638例使用恒古骨伤愈合剂治疗KOA患者不同分期VAS评分分布

2.6 不同分期与Kellgren-Lawrence分级情况分析

对应用恒古骨伤愈合剂治疗的638例KOA患者临床分期与K-L分级分析：发作期、缓解期、康复期的K-L分级Ⅱ～Ⅲ级占比均在50%以上，临床分期与K-L分级数据相关不显著（肯德尔tau-b等级系数=-0.226）。见表5。

表5 638例使用恒古骨伤愈合剂治疗KOA患者临床不同分期K-L分级［例（%）］

2.7 单用组和联用组临床特征分析

单用组平均年龄（62.26±13.41）岁，低于联用组平均年龄（66.57±10.98）岁，差异有统计学意义（P＜0.001）。单用组平均BMI（22.52±3.06）kg/m2，低于联用组平均BMI（23.75±3.24）kg/m2，差异有统计学意义（P＜0.001）。单用组K-L分级Ⅱ级以上患者占77.6%，低于联用组的88.5%（P＜0.001）。单用组VAS评分≤5分者占43.3%，多于联用组的35.9%，单用组VAS评分者≥6分占56.7%，少于联用组的64.1%，差异有统计学意义（P＜0.001）。见表6、表7。

表6 638例使用恒古骨伤愈合剂治疗KOA患者单用组及联用组临床特征比较

表7 638例使用恒古骨伤愈合剂治疗KOA患者单用组和联用组VAS评分比较［例（%）］

2.8 联合用药情况分析

638例使用恒古骨伤愈合剂有合并用药的共209例（32.8%），共涉及针对KOA治疗的联合用药76种。部分药物涉及不同名称及剂型，如甲钴胺片和甲钴胺胶囊统称“甲钴胺”，洛索洛芬钠片和洛索洛芬钠胶囊统称“洛索洛芬钠”，盐酸氨基葡萄糖和硫酸氨基葡萄糖统称“氨基葡萄糖”，骨化三醇胶丸和骨化三醇软胶囊统称“骨化三醇”。患者最少联合使用1种药物，最多联合使用6种，总频次为380，频次排名前4位为依托考昔片（73次，19.21%）、甲钴胺（50次，13.16%）、双醋瑞因胶囊（33次，8.68%）、骨龙胶囊（19次，5.00%）。见表8。

表8 209例使用恒古骨伤愈合剂KOA患者联合用药情况（前20位）

2.9 联用药品关联度分析

本研究涉及针对KOA的联合用药76种，提取联合使用率最高的前20位药物进行分析，按支持度高低排序，最常联用的药物组合是“骨龙胶囊+依托考昔片”。见表9。

表9 209例使用恒古骨伤愈合剂KOA患者联合2种药物关联分析

2.10 药物关联网络分析

采用SPSS Modeler 18.0软件Apriori算法对恒古骨伤愈合剂治疗KOA联合用药频次前20位药物纳入分析，对网络进行可视化，连线较粗提示药物关联性较强。排名前2位依次为“骨龙胶囊+依托考昔片”，“骨龙胶囊+甲钴胺”组合。见图1。

图1 209例使用恒古骨伤愈合剂KOA患者联合用药网络

3 讨论

恒古骨伤愈合剂由黄芪、人参、红花、三七、杜仲、鳖甲、陈皮、钻地风、洋金花9味中药组成，以扶正祛邪、标本兼顾为治疗原则，具有通补结合、寓消于补的组方特色[12]，其功效以活血化瘀、散结止痛、补益肝肾为主。研究表明，其所含成分能够降低炎性因子[13]、促进软骨修复[14]。研究显示，恒古骨伤愈合剂可以明显改善膝关节疼痛和增加行走距离，有利于关节功能的恢复[13]。本研究显示，患者平均年龄（63.15±12.50）岁，平均BMI基本正常，女性较男性多，比例为2.23∶1，符合临床实际。K-L分级Ⅱ级与Ⅲ级的总占比超过75%，说明恒古骨伤愈合剂临床应用于Ⅱ、Ⅲ级较为多见，患者影像学表现主要是关节间隙轻度或明显狭窄并伴有增生。此阶段患者大多不具备手术指征，是发挥中医药特色与优势介入治疗的好时机。用药时长以1个疗程（12 d）为主，占比72.73%，单次剂量25 mL，平均总用药量（9.26±5.61）瓶，频率为2日1次，基本与说明书一致。

使用恒古骨伤愈合剂治疗KOA的638例不同分期患者康复期、缓解期、发作期3组平均年龄呈增长趋势，即随着年龄增长，病情发作更为频繁，与多项研究结果[15-16]一致。康复期平均BMI较发作期与缓解期稍大，患者不同分期BMI比较有意义，说明体质量对膝关节症状存在影响，相关研究显示，体质量较高者使膝关节的负荷增大，若体质量下降5%～10%，可缓解膝痛症状[17]。多项指南将减轻体质量作为KOA的强推荐疗法[10，18-19]。缓解期526例，远多于发作期（56例）和康复期（56例），说明恒古骨伤愈合剂临床主要用于缓解期，且缓解期超过2/3患者的VAS评分为5～6分。膝关节疼痛是KOA患者就诊时的重要诉求，Prasanna等[20]调查显示，大多数KOA患者仅在出现疼痛或症状加重时才到相关科室诊治。3个分期中的K-L分级Ⅱ、Ⅲ级占比之和均超过50%，肯德尔tau-b等级系数=-0.226，说明分期与K-L分级并不完全相关，即KOA的影像学表现与临床表现并非完全一致，与相关研究[21-22]相符。

本研究显示，单独使用恒古骨伤愈合剂的患者超过2/3，单用组平均年龄、BMI均低于联用组，说明与联用组年龄和体质量较单用组更低。单用组K-L分级Ⅱ级以上患者占77.6%，低于联用组的88.5%，说明与联用组比较，单用组更多为影像学改变较轻的患者。单用组VAS评分≤5分的患者占43.3%，多于联用组的35.9%，而单用组VAS评分≥6分的患者占56.7%，少于联用组的64.1%，说明与联用组相比，单用组更多用于疼痛程度较低的患者。

本研究针对KOA治疗的联合用药共76种，联合用药频次前4位为依托考昔片73次、甲钴胺50次、双醋瑞因胶囊33次、骨龙胶囊19次。关联度分析中支持度最高的是“骨龙胶囊+依托考昔片”，联合用药网络分析显示，关联度最高的是“骨龙胶囊+依托考昔片”，“骨龙胶囊+甲钴胺”，提示恒古骨伤愈合剂临床联合骨龙胶囊、依托考昔片、甲钴胺较常见。其中骨龙胶囊功在活血化瘀、强筋壮骨，依托考昔片为非甾体抗炎药，以抗炎止痛为主，甲钴胺是营养神经药。综上所述，恒古骨伤愈合剂临床针对KOA的联合用药以非甾体抗炎药、营养神经药、活血化瘀类中成药、改善病情类药物等为主。临床联合用药研究有利于提升临床疗效，利于药品进行自我定位，在临床中更好地发挥价值[23]。

4 结语

本研究是对恒古骨伤愈合剂治疗KOA临床应用数据的真实记录，符合临床实际，能够为其临床应用提供合理的参考及依据。本研究尚存在不足之处，患者数据仅来自20家医院，不能全面反映全国情况，无法与各地临床完全一致。建议临床应用恒古骨伤愈合剂参考说明书及相关指南、共识以保证其安全性及疗效。同时需要范围更广、样本量更大的临床研究进行验证。