PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在晚期肝癌治疗中的临床研究进展

王帅飞 魏巧琳 朱小宾 孟欢欢 应 杰 弋东敏 汤磊磊 管 燕

（1 浙江大学医学院附属邵逸夫医院药学部，浙江 杭州 310016；2 杭州师范大学药学院，浙江 杭州 311121；3 郑州大学附属郑州中心医院病案管理科，河南 郑州 450007；4 杭州师范大学附属浙江萧山医院药剂科，浙江 杭州 311200）

肝癌起病隐匿、进展迅速，临床发现时多数已到晚期阶段且预后极差，5年生存率仅有14.1%[1]。肝癌已成为我国第二大癌症死因，我国每年肝癌的发病人数和死亡人数几乎占全球的一半[2]。近年来，免疫药物在肝癌治疗中的异军突起，彻底改变了肝癌治疗药物单一的困境，尤其是阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为一线肝癌治疗方案的批准，标志着肝癌免疫治疗时代的到来[3-4]。本文对当前程序性死亡受体-1（programmed death 1，PD-1）/程序性死亡受体-配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在肝癌临床治疗中的研究进展进行回顾总结，旨在为临床中肝癌的免疫治疗提供参考和依据。

1 ICIs在免疫治疗中的作用机制

近年来，随着肿瘤免疫微环境研究的不断深入，免疫治疗在晚期恶性肿瘤治疗中的地位愈发受到人们的关注，ICIs在多种肿瘤治疗上的成功为晚期肝癌的治疗带来了希望[5-6]。PD-1受体主要表达于活化的T细胞表面，在正常情况下通过与正常细胞表面的PD-L1或PD-L2配体结合，抑制T细胞活性，防止其对正常细胞的误伤。然而，在肿瘤组织中，肿瘤细胞表面也能够表达PD-L1，与活化T细胞表面的PD-1受体结合，从而绕过T细胞的免疫监视而发生免疫逃逸。基于此，免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的结合，增强T细胞对肿瘤细胞的免疫监视和应答，发挥抗肿瘤治疗效果。

2 PD-1抑制剂在肝癌免疫治疗中的应用

2.1 纳武单抗 纳武单抗（Nivolumab）是第一个用于肝癌治疗的免疫检查点抑制剂。一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示，纳武单抗的中位总生存期（mOS）为15个月，中位无疾病进展期（mPFS）为4个月，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为20%和64%[7]。然而，在随后一项Ⅲ期临床研究中，纳武单抗的主要研究终点没有达到预先分析的统计学意义[8]。基于此，百时美施贵宝（BMS）公司撤回了纳武单抗单药用于接受索拉非尼治疗进展的肝癌患者的适应证[9]。目前，美国国家综合癌症网络（NCCN）肝癌诊疗指南中仍作为某些情况下有用方案（Child-Pugh Class B）推荐。

2.2 帕博利珠单抗 帕博利珠单抗（Pembrolizumab）是一种PD-1抑制剂，一项Ⅱ期临床研究显示，帕博利珠单抗在肝癌患者治疗中的ORR为18.3%，DCR为61.5%，mOS为13.2个月，mPFS为4.9个月[10-11]。基于此研究结果，2018年11月美国食品药品监督管理局（U.S.FDA）批准其用于肝癌患者的二线治疗。随后在欧美地区进行的一项Ⅲ期临床研究中，帕博利珠单抗在PFS和OS方面都有所改善，但没有达到预期的目标。然而，在亚太地区进行的一项Ⅲ期临床研究中，帕博利珠单抗组患者的死亡风险降低21%，疾病进展风险降低26%[12]。2022年10月，帕博利珠单抗在我国获得批准单药用于治疗既往接受过索拉非尼或含奥沙利铂化疗的肝细胞癌患者。

2.3 卡瑞利珠单抗 卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）是中国首个获批肝癌适应证的PD-1单抗。一项多中心Ⅱ期临床研究显示，既往接受过系统性治疗失败的晚期肝癌患者的ORR达到14.7%，6个月和12个月的生存率分别为74.4%和55.9%；患者的DCR和mOS分别为44.2%和13.8个月；在安全性方面，患者对卡瑞利珠单抗耐受性良好，仅有4%患者由于治疗相关不良事件而停止治疗[13]。目前，卡瑞利珠单抗在我国推荐作为既往接受过索拉非尼治疗和（或）含奥沙利铂系统化疗的晚期肝癌患者的二线治疗方案。

2.4 替雷利珠单抗 替雷利珠单抗（Tislelizumab）是我国第二个批准用于肝癌治疗的PD-1抗体。一项多中心Ⅱ期临床研究显示，对于既往接受过至少一种全身治疗的肝癌患者，替雷利珠单抗治疗组的mOS达到13.2个月，mPFS为2.7个月，患者的DCR为53%；在入组的患者中，接受过二线及以上治疗患者的ORR为12.6%，表明即使接受过多线治疗的患者仍能从替雷利珠单抗治疗中获益[3]。基于替雷利珠单抗的一项Ⅲ期临床研究（NCT03412773）正在进行中，2022年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）会议上公布的初步研究结果显示，替雷利珠单抗的mOS不劣于索拉非尼（15.9个月vs.14.1个月），而ORR（14.3%vs.5.4%）和中位缓解持续时间（mDOR）（36.1个月vs.11.0个月）明显优于索拉非尼[14]，未来或能成为肝癌一线治疗的有效方案。

3 PD-L1抑制剂在肝癌免疫治疗中的应用

度伐利尤单抗（Durvalumab）是一种人源化的PD-L1抗体。一项Ⅲ期临床研究显示，度伐利尤单抗的ORR（17.0%vs.5.1%）显著高于索拉非尼；在总生存期方面，度伐利尤单抗单药治疗非劣于索拉非尼（16.56个月vs.13.77个月），18个月（47.4%vs.41.5%）、24个月（39.6%vs.32.6%）和36个月（24.7%vs.20.2%）的生存率也明显优于索拉非尼[15]。目前，美国NCCN肝癌诊疗指南中将度伐利尤单抗作为临床一线推荐用药。

4 联合治疗在肝癌治疗中的研究进展

PD-1/PD-L1免疫抑制剂在晚期肝癌中展现出良好的治疗效果，但单药治疗效果毕竟有限，如纳武单抗，单药在临床Ⅰ/Ⅱ期研究中表现良好，而在大规模Ⅲ期临床研究中却没有达到理想的治疗效果。因此，将不同作用机制的药物联用，将极大提高肝癌的治疗效果。

4.1PD-L1单抗联合CTLA-4单抗 曲美木单抗（Tremelimumab）主要靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），联合度伐利尤单抗能够协同增强T细胞的免疫应答反应。2022年10月，U.S.FDA基于HIMALAYA的研究结果批准度伐利尤单抗联合曲美木单抗用于肝癌治疗。该研究结果显示，度伐利尤单抗联合曲美木单抗的ORR（20.1%vs.5.1%）和mOS（16.4个月vs.13.8个月）显著高于索拉非尼；联合治疗组18个月OS率（48.7%vs.41.5%）、24个月OS率（40.5%vs.32.6%）和36个月OS率（30.7%vs.20.2%）都显著高于索拉非尼，展现出更持久的生存获益，为晚期肝癌患者提供了一种有效的治疗方案[15]。

4.2PD-1单抗联合CTLA-4单抗 2020年3月，U.S.FDA批准纳武单抗联合伊匹木单抗（Ipilimumab）用于晚期肝癌治疗。一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，根据纳武单抗和伊匹木单抗用药剂量和频率的不同，148例接受过索拉非尼治疗的晚期肝癌患者被分为A、B、C 3组，根据RECIST v1.1评估，3组均有较好的ORR（32%vs.31%vs.31%），其中有7例患者得到完全缓解[16]。基于此研究结果，美国NCCN肝癌诊疗指南中将纳武单抗联合伊匹木单抗列为临床一线2B类推荐用药。目前，关于纳武单抗联合伊匹木单抗的Ⅲ期临床研究（NCT04039607）正在进行中，有望为晚期肝癌一线治疗带来新的突破。

4.3 免疫治疗联合分子靶向药物治疗 近年来，分子靶向治疗和免疫治疗方兴未艾、并驾齐驱，在晚期肝癌治疗中发挥着至关重要的作用。两类不同作用机制的药物强强联合、协同增强抗肿瘤效果，为肝癌治疗提供了更加精准、有效的治疗方案[17-18]。

4.3.1 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗 阿替利珠单抗（Atezolizumab）是一种PD-L1抗体，贝伐珠单抗（Bevacizumab）靶向血管内皮生长因子。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”方案）在增强T细胞对肿瘤免疫应答的同时抑制肿瘤组织血供，协同提高抗肿瘤效果。2020年，U.S.FDA和中国国家药品监督管理局（NMPA）先后批准“T+A”方案用于既往未接受过系统治疗的不可切除肝癌患者。一项Ⅲ期临床研究显示，“T+A”方案能够显著增加患者的mOS（19.2个月vs.13.4个月），患者死亡风险降低34%；“T+A”方案的ORR（30%vs.11%）和mPFS（6.9个月vs.4.3个月）也均有显著增加，患者疾病进展风险降低35%[12，19]。在中国人群中，“T+A”方案的展现出更大的生存获益（mOS，24.05个月vs.11.37个月）。目前，“T+A”方案在我国批准用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝癌患者一线治疗。

4.3.2 信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物 信迪利单抗（Sintilimab）是一种PD-1阻断剂，能够提高T细胞对肿瘤细胞的识别和免疫应答。IBI305作用机制与贝伐珠单抗类似，能够抑制肿瘤新生血管形成。一项Ⅲ期临床研究结果显示，在第一次中期分析中，联合治疗组患者死亡风险降低43%，疾病进展风险下降44%。截止2021年12月20日，联合治疗组的ORR（21.0%vs.4.7%）明显高于索拉非尼，缓解持续时间mDoR达到20.3个月[5，12]。基于此研究结果，信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物在我国推荐用于既往未接受过系统抗肿瘤治疗的不可切除或转移性肝癌的一线治疗。

4.3.3 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼 卡瑞利珠单抗通过与血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂阿帕替尼联合，协同增加肿瘤治疗效果。一项II期临床研究显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在一线和二线治疗中均展现出良好的治疗效果，两组的ORR分别为34.3%和22.5%，DCR分别为77.1%和75.8%，mPFS分别为5.7个月和5.5个月[20]。2022年9月，秦叔逵教授在ESMO年会发布了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的Ⅲ期临床研究（NCT03764293）结果，联合治疗使患者的死亡风险降低38%，疾病进展风险降低48%。该研究目前还在进行中，最终的研究结果还未公布，希望未来能够造福更多的肝癌患者。

5 结语与展望

近年来，免疫治疗的异军突起为晚期肝癌患者提供了更多的治疗方案，尤其值得注意的是，免疫系统的记忆功能有可能实现治疗的持续缓解和疾病的完全控制。然而，免疫治疗的效率问题依然面临较大的挑战，如某些免疫药物在临床Ⅰ/Ⅱ期的治疗效果令人振奋，而在Ⅲ期临床中却不尽人意[21]。基于此，我们有以下几点思考：①将“冷”肿瘤转为“热”肿瘤。在肿瘤免疫中，免疫T细胞首先要浸润到肿瘤组织中，从而识别并杀伤肿瘤细胞。然而，肝癌属于非浸润型肿瘤，免疫治疗效果有限且易产生耐药。因此，通过免疫佐剂将肝癌从“冷”肿瘤转为“热”肿瘤，能够提高免疫抑制剂在肝癌中的治疗效果。②开发个体化肝癌疫苗。宫颈癌疫苗的研发成功为其他肿瘤疫苗的开发提供了动力，近年来，基于个体化新抗原的树突状细胞（DC）疫苗受到人们的关注，通过寻找肝癌表面的特异性抗原，开发肝癌个体化DC疫苗将为肝癌免疫治疗注入新的动力。③寻找新的免疫逃逸机制。肝癌的免疫微环境相当复杂，深入探究肝癌免疫逃逸机制对肝癌免疫治疗药物的开发有着重要影响[22]。基因组学、蛋白组学以及代谢组学等技术的发展将为肝癌免疫逃逸机制和有效靶点的发现提供新的思路和策略。

随着基因检测技术、纳米医学以及循证医学证据等领域的发展，肝癌治疗即将迈入个体化综合治疗的新时代，多学科、多技术和多模式联合将会给晚期肝癌患者提供更加精准、个体化的治疗方案，争取早日实现《“健康中国 2030”规划纲要》中总体癌症5年生存率提高15%的目标。