老年主动脉瓣退行性疾病的发病机制及诊疗研究进展

纪永交,郝春艳

目前,心血管疾病居我国城乡居民总死因的首位。据统计,在农村心血管疾病死亡率为44.60%,城市为42.51%[1]。近年来,发现退行性主动脉瓣疾病(dgenerative aortic valve disease,DAVD)发病率逐年增高,大于65岁老年人退行性瓣膜性心脏病的发病率为21.3%[2],并且随着年龄增加而上升。65岁以上人群约33%有主动脉瓣硬化[3]。DAVD的发病机制较为复杂,早前它被认为是钙的被动沉积,近年来发现其涉及某些机制的主动过程,与内皮功能障碍、炎症、钙化、骨形成、脂质沉积、血管生成和细胞外基质的重塑、血流动力学、基因位点与核苷酸等相关[4],也有研究发现主动脉瓣早期病变遵循经典的损伤反应假说的活跃细胞过程[5]。本研究对DAVD的发病机制与诊断治疗现状综述如下。

1 DAVD发病机制研究进展

1.1 脂质沉积

在钙化主动脉瓣中存在脂质聚集,由于脂质促进慢性炎症过程,提示脂质聚集可能促进瓣膜间质细胞的成骨分化,脂质累积导致主动脉瓣成骨。有研究发现氧化脂质通过骨形态发生蛋白2(bone morphogenetic protein-2,BMP2)诱导介导瓣膜钙化,BMP2存在于主动脉瓣中,可上调成骨通路,包括转录因子2,是Wnt通路的正向调控因子[6]。在狭窄的主动脉瓣中Wnt通路过表达,活化低密度脂蛋白受体蛋白-5 与Wnt通路形成的共受体导致成骨分化[7]。此外,高胆固醇血症、脂蛋白(a)[lipoprotein a,Lp(a)]也可能与主动脉瓣钙化有关,高水平Lp(a)可通过氧化作用引起主动脉瓣狭窄(aortic valve stenosis,AS),有研究发现Lp(a)可携带约85%氧化磷脂(oxidized phospholipids,oxPL),它可激活内皮细胞,导致单核细胞运输和动脉粥样硬化加剧[8]。Lp(a)中的强赖氨酸结合位点作为增强血管组织中Lp(a)积累、干扰纤溶酶原激活和介导oxPL共价结合的机制的作用[9]。Nazarzadeh 等[10]研究发现低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterin,LDL-C)升高的遗传易感性与主动脉瓣钙化和主动脉狭窄发生率相关,而早期干预降低LDL-C是否能预防主动脉瓣疾病值得进一步研究。

1.2 炎症浸润

DAVD病人钙化的主动脉瓣中有慢性炎症浸润,且存在新生血管形成和骨化生,主动脉瓣的主要细胞成分瓣膜间质细胞(valvular interstitial cells,VIC)与循环炎细胞及内皮祖细胞之间可相互作用促进组织的重塑。有研究研究发现组织内炎症过程与主动脉瓣狭窄的进展速率呈正相关,瓣膜钙化灶内密集的白细胞密度越高,主动脉瓣重塑、狭窄的严重程度越高[11]。Song等[12]发现中性粒细胞/淋巴细胞比值(N/L)是动脉粥样硬化的独立预后因素,主动脉瓣狭窄的主要不良事件与重度钙化主动脉瓣狭窄病人的N/L显著相关。巨噬细胞主导的慢性炎症可加速钙化性主动脉瓣疾病的发展,巨噬细胞1(macrophage 1,M1)和巨噬细胞2(macrophage 2,M2)极化失衡[13]可以改变炎症反应的强度,白细胞介素(interleukin,IL)和M1极化之间存在负相关。此外,有研究发现,在狭窄的主动脉瓣叶中白细胞介素(IL)-1β增加提高基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)的表达及瓣膜中氟化钠升高会激活核转录因子(NF)-κB信号通路,导致人类基因循环数(VIC)中IL-6、IL-8的产生,使炎症反应加重,致使主动脉狭窄严重程度增加[14-15]。

1.3 钙化成骨

主动脉瓣钙化涉及一个模拟成骨的生物矿化的复杂调控过程,类似于骨骼骨化的过程。在主动脉狭窄早期,成骨分化由巨噬细胞通过促炎细胞因子的作用协调。Jover等[5]发现主动脉瓣钙化由骨信号成骨通路主导,包括Notch信号通路、Wnt信号通路和BMP-2信号通路,它们之间相互作用。研究发现Notch信号降低的多个小鼠模型显示瓣膜钙化增加,Notch-1突变与三瓣主动脉瓣病人的冠状动脉病变呈正相关,Notch-1通过BMP-2的作用在瓣膜中建立成骨细胞[16-17];另有研究发现3种非典型Wnt信号在DAVD中的潜在重要性,Wnt5a是一种双作用的非典型Wnt信号,抑制Wnt/β-catenin通路,它只发生在病变的主动脉瓣钙化区域或周围。Wnt5b和Wnt11更普遍地分布在炎症区域[18]。综上,典型和非典型Wnt信号通路都可能促进主动脉瓣中有害的钙化过程,包括细胞凋亡和骨软骨分化。

1.4 血管生成与细胞外基质重塑

正常主动脉瓣膜无血管结构,而在退行性主动脉狭窄病人的主动脉瓣中检测到血管,主动脉瓣狭窄瓣膜的血管主要存在于钙化早期、中期。Nader等[19]发现新生血管位于靠近钙化结节、小叶边界下和形成细胞岛的丰富细胞区域等3个不同的区域,并表达内皮一氧化氮合酶、CD34和血管性血友病因子(vWF)。富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(secreted protein acidic and rich in cystein,SPARC)[19]是一种具有多种生物学功能并分布广泛的基质蛋白,SPARC蛋白主要在钙化等级较低的瓣膜中及成熟血管表达,该基质细胞蛋白的空间和时间分布受到严格控制,以参与瓣膜的新生血管形成。另外,Forte等[20]发现转化生长因子B(TGF transforming growth factor beta,TGFb)和转化生长因子2(TGF-2)在二叶式主动脉瓣升高,TGFb信号通路作为主动脉病变的关键介质,参与血管疾病和进展[21]。

1.5 血流动力学

血流动力学对于正常的瓣膜功能和维持很重要,主动脉瓣疾病进展范围从细胞学变化到最后的狭窄的整个过程,穿过主动脉瓣的血流量和压力的变化都有着重要影响作用。血流动力学力在瓣膜小叶表面产生剪切应力并导致小叶组织变形[22]。血流诱导的剪切应激的病理变化可引起功能障碍,损害主动脉瓣膜的稳态功能,瓣膜压力升高引起的瓣膜组织的病理性拉伸可激活瓣膜间质细胞和潜伏的旁分泌信号细胞因子(如IL-1β)以促进适应不良的组织重塑。

1.6 新基因位点与核苷酸

对于瓣膜性心脏病潜在分子机制目前仍不清楚,但大量研究发现核苷酸代谢及大量基因位点与炎症和免疫相关,这也提示其存在遗传相关性。Teng等[23]通过使用钙化的主动脉瓣膜和正常主动脉瓣的微阵列数据集进行综合生物信息学分析,共鉴定出179个差异表达基因(DEG)和10个Hub基因,主要富集于炎症和免疫反应,这些基因和途径的存在也可能是DAVD的潜在治疗靶点。Kutryb-Zajac等[24]发现在狭窄主动脉瓣膜核苷酸到腺苷的转化率较低,而腺苷脱氨率较高,细胞外核苷酸代谢通过控制核苷酸和腺苷浓度及其嘌呤能效应,促进慢性炎症、细胞分化和组织矿化。有研究发现,环新的基因位点即环状RNA(CircRNA)在DAVD中差异性表达,其通过竞争性抑制作用抑制微小RNA(miRNA)的功能,从而导致DAVD的发生[25]。

2 诊断与病情评估

2.1 疾病的诊断

DAVD病变发病隐匿且病程进展缓慢,早期的诊断及疾病预防具有重要意义。早期瓣膜损害程度较轻,常无明显症状,也可伴有胸闷、劳力性气短、心悸、乏力等无特异性的脑供血不足表现,左室射血分数及舒张末内径多处于正常范围[26];后期由于瓣膜功能不全导致血流动力学改变,可引起心绞痛、心力衰竭、晕厥,少数可合并感染性心内膜炎、心律失常,甚至猝死。也有病人终身处于亚临床状态[27]。借助无创检查方式如经胸超声心动图检查及CT检查可确诊心脏瓣膜病。经胸彩色多普勒超声心动图检查是首选。常规的二维彩色超声心动图可以有效判断心功能状态,检查可观察瓣叶有无增厚、钙化,回声强度及瓣叶的运动、开放幅度。三维彩色超声心动图检查应用到心脏检查中,能够更加立体地探测心脏瓣膜的结构[28]。典型DAVD病人超声心动图主动脉瓣钙化可以表现为主动脉瓣叶增厚、回声增强,瓣叶中心部增厚,瓣叶运动可表现正常,也可表现为轻度主动脉瓣反流,瓣膜的血流动力学可在正常范围。部分病人体格检查可闻及收缩期杂音,但没有相关临床表现[27]。多排螺旋CT检查是金标准,在非增强扫描中主动脉瓣钙化可以准确量化,而在增强扫描中,CT可以很好地显示左室流出道、主动脉瓣和主动脉根部解剖、主动脉本身和周围动脉的重要信息,通过测量主动脉瓣面积评估主动脉瓣狭窄的严重程度。与经胸超声心动图相比,多排螺旋CT检查倾向于高估主动脉瓣开放面积,后者依赖于连续性方程,基于血流速度和左心室流出道的估计面积来量化主动脉瓣狭窄[29]。

2.2 治疗方法最新进展

2.2.1 药物疗法

由于瓣膜性心脏病的疾病进程缓慢隐匿,最大程度地预防或减少瓣膜性心脏病的早期发展和进展有重要意义。有研究发现接受他汀类药物治疗的病人的血清低密度脂蛋白胆固醇明显降低,相比未使用他汀类药物的病人,应用他汀类药物使得主动脉瓣面积变化下降10%,这提示降低血脂对于改善主动脉瓣膜病变进展有一定疗效[30]。另外,肾素-血管紧张素醛固酮系统阻断药物如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)通过降低组织炎症、改变钙化性主动脉瓣中主动脉瓣的纤维化过程有一定疗效,但已被证明不能减缓DAVD的进展[31]。目前,对于主动脉瓣退行性变的治疗基于降脂和控制血压、调节磷酸盐和钙代谢的策略以及新的治疗靶点,如瓣膜氧化应激、凝血蛋白、基质金属蛋白酶和晚期糖基化终产物[32]的积累。对于无症状DAVD病人可进行长期随访,动态监测心脏瓣膜变化。最新研究发现,CCR1基因对于主动脉瓣治疗中的有效性和安全性,它可能是一个有前途的药物[23];另有动物实验研究间接验证基因MicroRNA-138可以抑制主动脉瓣钙化,可以作为VIC成骨分化的新型抑制剂,其可能通过靶向位点(FOXC1)起作用[33]。这些研究增加了对其背后的分子驱动因素的理解,这或许可为基因治疗主动脉疾病提供依据。

2.2.2 外科治疗

对于退行性病变导致的中重度主动脉瓣狭窄行超声引导下经导管主动脉瓣膜置换术(transcatheter aortic valve replacement,TAVR)仍是金标准。最新专家共识[34]提出TAVR的最新绝对适应证:重度主动脉瓣狭窄、主动脉瓣狭窄导致明显的临床症状或心功能减低[左心室射血分数<50%及美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ级以上]、存在外科手术禁忌、三叶式主动脉瓣、术后预期寿命>1年、外科术后生物瓣膜毁损且存在再次外科手术禁忌证。对于以上病人行TAVR为最有效的治疗措施。

TAVR术发展至今临床应用已有20年,2002年法国医生Alain Cribier成功完成了全球首例经导管主动脉瓣置换术后[35],2010年我国完成首例TAVR术[36],近10年我国TAVR技术发展迅速,其临床应用已较为成熟,目前临床上用到的技术包括经股动脉、经心尖、经升主动脉、经颈动脉等多种TAVR术,其中最常用为经股动脉入路的TAVR术及经心尖入路的TAVR术,瓣膜的选择多为球囊扩张式瓣膜及自膨胀式瓣膜两大类[34]。应用术前CT分析、术中超声引导的方法大大提高了手术成功率。另外,对于早期行TAVR治疗后失败后的高危险因素病人行瓣中瓣瓣膜置换术(valve in valve,VIV TAVR),其血流动力学表现良好,系统分析研究示VIV TAVR术后30 d死亡率下降8.2%,1年死亡率下降19.7%,相对较低的死亡率和并发症发生率、改善血流动力学和生活质量呈正相关[37]。

退行性主动脉瓣膜病变病人管理指南中 PARTNER试验[3]清楚地显示了经导管主动脉瓣置入术TAVR与外科手术主动脉瓣置换术(aortic valve replacement,AVR)相比的优越性,经导管瓣膜治疗TAVR逐渐成为 AVR的一种替代方法。另有研究示,TAVR存在一些缺点,如瓣旁漏、需要植入起搏器的房室传导阻滞、手术前后血流动力学不稳定或整体功能不完整[38]。此外,术前预康复及术后心脏康复可降低病人术后降低肺部感染、获得性肌少症和下肢深静脉血栓等并发症的发生率,针对病人个体化差异制定调整康复方案,行术前预康复和院内早期康复治疗,有利于个体减少住院时间和快速恢复独立的社会生活[39]。

3 结 语

老年性心脏病发病机制复杂,主动脉瓣退行性在发病机制与危险因素方面主要涉及炎症浸润、脂质沉积、血管生成、钙化成骨、血流动力学机制、基因位点与核苷酸等多个方面,目前,仍需更多的实验研究证明其特定发病机制,在其治疗方面,对于伴有重度主动脉瓣狭窄和反流的病人通过传统AVR、TAVR、术前术后康复及药物进行治疗尚是目前较有效的干预措施,他汀类药物及ACEI类药物可以预防或减少早期病变瓣膜的发展。关于主动脉瓣钙化的机制仍需要更加准确的了解,以确定晚期的新治疗靶点,目前预防DAVD的药物尚未得到充分发展,对于DAVD的发病机制更深层次的探究将会为未来新药物的开发起到关键性作用。