转化生长因子-β水平与抑郁症疗效相关

李嫣然，王慧颖，周建松，王长虹

1.新乡医学院第二附属医院精神科 河南省生物精神病学重点实验室 河南省心理援助云平台及应用工程研究中心，河南 新乡 453002

2.中南大学湘雅二医院精神病学科 国家精神心理疾病临床医学研究中心，湖南长沙 410011

抑郁症的核心症状包括心境低落、兴趣减退以及快感缺失，它会影响患者认知功能，使患者感到痛苦甚至自杀；随着罹患人数的增长，抑郁症逐步成为一个不容忽视的社会问题［1］。由于抑郁症的病理生理学过程和抗抑郁治疗的分子机制尚不明确，抗抑郁治疗效果不佳，因此需要对其发病机制和治疗策略进一步研究［2］。现有研究认为，抑郁症患者存在异常的神经免疫炎症通路和细胞因子介导的大脑免疫激活过程［3-4］。

神经免疫炎症是一种神经系统的先天性免疫反应，涉及小胶质细胞、星形胶质细胞、趋化因子和细胞因子［5］。TGF-β 是一种由Th3 细胞分泌的细胞因子，可通过调节Th1 细胞/Th2 细胞之间的失衡从而发挥抗炎作用［6-7］。TGF-β1 是TGF-β家族成员中较为主要的一种调节因子，显示出显著的基因-环境相互作用，参与应激和抑郁相关机制的调节，可用于预测早期生活创伤（如儿童虐待及生活压力等）导致的成人抑郁症［8-9］。TGF-β1及其家族成员（激活素A）的缺失很可能是导致抑郁症患者认知障碍和治疗耐药性产生的原因之一［1，5，10-11］。目前，TGF-β 水平与抑郁症疗效相关研究较少，且存在较大异质性。本文综述TGF-β与抑郁症疗效方面的研究进展，以便为后续开发快速起效的靶向药物提供参考。

1 药物干预前抑郁症与转化生长因子-β的关系

1.1 抑郁症核心症状群与TGF-β水平的相关性

大量研究表明，抑郁症患者相比健康对照组TGF-β/TGF-β1水平较低，并且重度抑郁症患者血浆TGF-β1 水平的降低与抑郁症状的严重程度呈负相关，提示TGF-β/TGF-β1 可能成为抑郁症临床诊断及评估的生物标志物［12-16］。然而，Davami等［17］和Momeni 等［18］研究显示，抑郁症患者外周血TGF-β/TGF-β1 的水平显著高于健康对照组。但是，Köhler 等［4］的荟萃分析则显示，与健康对照组比较，重度抑郁症患者外周血中TGF-β 的水平无显著变化。未接受药物治疗的重度抑郁症患者与健康对照组外周血TGF-β 水平无显著差异［19］。对抑郁症患者死后大脑眼窝前额皮质的解剖以及老年抑郁症患者脑脊液的分析研究结果也显示，TGF-β/TGF-β1水平在外周血中无显著变化［20-21］。在抑郁症模型动物中，多数研究支持TGF-β/TGF-β1 水平在其大脑或脾脏中降低的趋势［22-26］，少数研究证实TGF-β1在其大脑前额皮质或海马中的表达显著增加［27-28］。上述研究结果间的差异可能是受试者群体的异质性所致。抑郁障碍是一种异质性疾病，包括单次发作的抑郁障碍、复发性抑郁障碍、恶劣心境障碍等，不同亚型患者症状严重程度、抑郁发作次数、是否伴精神症状、起病年龄及病程长短等因素都可能影响TGF-β相关基因的表达及外周血TGF-β水平的变化。此外，不同实验间测定方法及标准的差异或潜在的混杂因素（如体重指数、家族史、共病）也可能是产生异质性的原因。

1.2 抑郁症心理症状群与TGF-β 基因多态性的相关性

免疫系统失调可能与重度抑郁症患者的自杀行为有关。目前已知的一些风险因素（临床、心理、人口因素等）对于准确预测最终会实施自杀行为的抑郁症患者的价值较低［29］。因此，为了增加抑郁症患者前期临床干预的机会，早期识别抑郁症中与自杀相关的生物标志物就显得尤为重要。研究表明，TGF-β1基因多态性在自杀未遂者中比健康对照组更普遍，且TGF-β 通路的四个基因（NREP、SMAD3、HIPK2、PRDM16）与抑郁症的自杀行为有关，提示TGF-β 相关基因及其表达产物可能参与了自杀行为的遗传学基因表达过程及病理生理学发展进程［30-31］。但Lee 等［32］的研究显示，TGF-β1基因多态性的分布在抑郁症患者与健康对照组之间无生物学上的显著差异，且未发现TGF-β1 水平与自杀行为之间有关联。此外，Kim等［33］研究显示重度抑郁症患者相比健康对照组TGF-β1 水平升高，而Mihailova 等［34］研究显示重度抑郁症患者相比健康对照组TGF-β1基因型表达降低，但这两项研究均未阐明重度抑郁症患者的自杀企图与TGF-β1 水平的相关性。值得关注的是，Mihailova 等［34］的研究发现TGF-β1基因多态性可能会影响抑郁症状的严重程度和抑郁发作的次数，并且TGF-β1的基因型TT/GC与疾病的复发存在相关性。综上所述，TGF-β 可能成为干预抑郁症自杀企图及行为的潜在靶点，目前少数研究显示TGF-β 水平与抑郁症中的自杀行为相关，但其相关性不显著的原因可能与各个研究间免疫分析技术的不同或抑郁症患者的年龄、性别、社会经济地位、生活习惯等因素不同相关，且不能排除遗传和表观遗传效应可能会影响个体对炎症刺激的反应性。

2 药物干预对抑郁症转化生长因子-β 水平的影响

2.1 SSRI上调抑郁症TGF-β的水平

如前文所述，目前多数研究显示在抗抑郁药物干预前抑郁症患者及抑郁症模型动物抗炎因子TGF-β 水平相比健康对照组存在降低的趋势。针对SSRI的早期反应，在前十个与抗抑郁疗效最显著相关的miRNA 相互作用的通路中，TGF-β 信号通路是唯一一个能被识别的通路［35］。SSRI 类抗抑郁药如舍曲林、氟西汀、帕罗西汀能显著上调重度抑郁症患者循环血TGF-β1 的水平［36-40］。相反，Kim等［41］研究发现，治疗前抑郁症患者的血清中TGF-β水平较高，而采用SSRI药物如西酞普兰、帕罗西汀治疗6周后血清中TGF-β水平下调。刘燕等［27］的研究显示，抑郁症模型小鼠前额皮质TGF-β1 蛋白表达显著增加，经氟西汀治疗后TGF-β1 表达显著下调。Al-Hakeim 等［42］的研究显示，舍曲林联合或不联合酮洛芬治疗均使高于基线水平的TGF-β1 降低至正常水平，并与贝克忧郁量表评分减少相关。尽管如此，目前多数研究仍显示，抑郁症患者接受SSRI 干预治疗后其TGF-β1 水平上调。神经免疫通路部分通过中枢单胺能信号传导来实现，并且神经系统和免疫系统之间的相互作用也是神经免疫假说中不可或缺的部分，因而可以推测SSRI 治疗后TGF-β1 水平上调源于此类药物诱导的神经递质变化，提示SSRI 类抗抑郁药物可能通过神经免疫通路上调TGF-β1水平，并在通路中各种神经递质及炎症介质的复杂相互作用下抑制炎症反应、调节细胞因子失衡，进而有利于抑郁症状的改善［3-4］。

2.2 SNRI、NRI和TCA上调抑郁症TGF-β的水平

抗抑郁药SNRI、NRI 和TCA 的干预会显著上调TGF-β 水平。比如SNRI 类抗抑郁药文拉法辛能显著升高重度抑郁症患者循环血TGF-β1 水平［36］；NRI 类抗抑郁药瑞波西汀可升高重度抑郁症患者的血清TGF-β，且额外给予塞来昔布可使其汉密尔顿抑郁量表评分显著降低，提示抗炎药物可能在一定程度上对NRI类抗抑郁药有增效作用。抑郁症动物模型研究显示，新型TCA 类抗抑郁药噻奈普汀治疗后能上调抑郁症模型大鼠海马和额叶皮层的TGF-β 表达水平，且长期噻奈普汀治疗能使功能障碍的TGF-β Ⅰ型受体或TGF-β Ⅱ型受体恢复正常［43］。与噻奈普汀比较，文拉法辛仅增加了抑郁症模型大鼠额叶皮层的TGF-β 含量，且只影响TGF-β Ⅱ型受体［43］。抑郁症患者应用抗抑郁药SNRI、NRI 及TCA 后，其体内TGF-β水平多为上调；若同时应用非甾体抗炎药，其抑郁症状的量表评分显著降低，这与抗抑郁药SSRI治疗后结果相似。综上，推测上述抗抑郁药可能通过神经免疫通路调控单胺类神经递质（5-羟色胺、去甲肾上腺素）的水平，进而促进抑郁症患者体内TGF-β 的表达，控制炎症反应的发展进程，并有助于恢复Th1 细胞和Th2 细胞类细胞因子间的失衡，达到缓解抑郁症状的目的。

2.3 中药相关制剂对抑郁症TGF-β的影响

与健康对照组比较，CUMS 模型大鼠抑郁行为明显，海马神经元严重受损，TGF-β阳性表达显著下调，用大剂量左归降糖解郁方可减轻其神经元损伤，上调海马TGF-β 蛋白表达，改善大鼠抑郁样行为［24，44］。相反，逍遥散［27］和补肾疏肝方［28］通过调节CUMS 小鼠海马TGF-β1/Smad信号通路导致TGF-β1mRNA表达降低而发挥抗抑郁作用。在具有抗抑郁作用的植物提取物相关研究中，乔松素可通过增加海马TGF-βmRNA的表达改善神经炎症和细胞凋亡来改善CUMS引起的抑郁样行为［2］。与乔松素类似，栀子苷可升高CUMS 小鼠额叶皮层中TGF-βmRNA 表达［23］，但白藜芦醇反而下调TGF-β 在抑郁模型大鼠海马体中的表达［26］。四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡糖苷是从何首乌中分离得到的主要有效成分，具有广泛的药理活性；TGF-β/Smad信号通路可介导四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡糖苷的抗抑郁治疗途径，具有显著的抗炎、神经保护、增强记忆力等药理活性［45］。

以上多数研究显示，抑郁症体内TGF-β 水平在各类抗抑郁药物干预后呈现上调趋势，提示TGF-β在抑郁症的病理生理过程中是一个较为重要的蛋白质；但各类抗抑郁药物对抑郁症的干预结果不尽相同，其原因可能与药物联合使用、治疗周期、不同物种、同一物种不同个体间的差异等潜在因素有关。附表1 纳入12 篇关于各类抗抑郁药物干预前后抗炎因子TGF-β 水平变化的相关文献，并汇总了相应样本来源、用药治疗方案及TGF-β指标变化。

3 以重组转化生长因子-β 蛋白为潜在靶点的药物有益于抑郁症的治疗

在CSDS 抑郁动物模型和习得性无助抑郁动物模型中，小鼠脑室注射重组TGF-β1 蛋白可引发快速持续的抗抑郁样作用［46］。CSDS 易感小鼠鼻内给予重组TGF-β1 蛋白可进入小鼠的多个脑区产生类似于（R）-氯胺酮样快速持续的抗抑郁样作用，并且不会产生（R，S）-氯胺酮样的副作用（如分离性幻觉、滥用成瘾）；TGF-β1 中和抗体预处理能阻断（R）-氯胺酮对CSDS 易感小鼠的抗抑郁作用，提示TGF-β1 水平上调可能参与了（R）-氯胺酮对CSDS 易感小鼠的抗抑郁作用［46-47］。经鼻给药重组TGF-β1 蛋白将作为一种潜在的抑郁症治疗方法，TGF-β1鼻喷雾剂很可能会成为一种新型的速效抗抑郁药［46］。此外，在CSDS 小鼠腹腔内灌注TGF-β1，第7 天仍能观察到TGF-β1 的抗抑郁疗效，表明TGF-β1 具有持久的抗抑郁作用［47］。激活素A和激活素B是TGF-β与情绪障碍调节有关的家族成员之一［48］，将其注入大鼠双侧海马齿状回后可产生与氟西汀相当的抗抑郁作用，并且呈现剂量依赖性、区域特异性以及亚型特异性，提示调节激活素的水平可能有助于抑郁症的治疗，激活素有待成为抗抑郁药物开发的新靶点，并可能成为一种新的内源性抗抑郁药［10，48］。目前，重组TGF-β1蛋白用于抑郁症治疗仅停留在动物实验阶段，有待通过临床试验验证其疗效，以便开发以TGF-β1 为作用靶点的抗抑郁药物。

4 结 语

随着抑郁症神经免疫相关研究的深入，不断有证据显示TGF-β 水平变化与抗抑郁药物治疗反应相关。TGF-β的水平可能与抑郁症状的严重程度及复发有关，在各类抗抑郁药物干预后呈上调趋势，这可能预示着更好的抗抑郁效果，因此有望成为评估抗抑郁药疗效的生物标志物之一。但是，由于研究对象的个体差异、实验方法及分析方法的差异、药物干预手段的差异等，暂无确切证据表明抑郁症患者及抑郁模型动物的心理症状群、认知障碍及睡眠障碍等症状与TGF-β 水平上调相关。此外，极少数研究显示抗抑郁药物干预后无治疗反应者和无症状缓解者TGF-β 水平也表现为升高趋势，可能的原因是药物干预虽然提高了免疫系统对抗Th1 细胞/Th2 细胞失衡，使TGF-β 水平升高，但患者已经产生耐药性，抑或是当前研究观察时间较短，患者未达到治疗缓解，从而产生了这种不同的结果。因此，TGF-β水平上调的快慢及程度与药物起效速度及疗效改善程度是否相关也是一个值得探索的问题。

未来研究可利用TGF-β作为抗抑郁药物新靶点，开拓抗抑郁药物治疗新思路，有待通过临床试验验证重组TGF-β1蛋白的疗效，研发出副作用小且起效快的新型抗抑郁药物，并且可以在给药方式上加以创新，使其不局限于口服形式，在增加患者依从性的同时减轻药物不良反应。

本文附表见电子版。

志谢 研究得到科技创新2030——重大项目（2021ZD020 0700）、河南省重点研发专项（221111311000）、河南省重点研发与推广专项（222102310555）支持

Acknowledgements This work was supported by STI2030-Major Projects (2021ZD0200700), Key R&D Project of Henan Province (221111311000), Key Research and Development and Extension Special Project of Henan Province (222102310 555)

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

Conflict of Interests The authors declare that there is no conflict of interests

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