基于中医学“皮—肺—肠”轴理论探讨银屑病与肠道菌群的关系

张宁 杨素清 张琼 安月鹏

银屑病是临床最常见的慢性、复发性、炎症性皮肤病之一,治疗棘手,缠绵难愈[1]。肠道菌群发挥着保护机体、维持新陈代谢活动以及调节免疫系统平衡与稳定的作用[2-3]。一旦出现菌群紊乱,则可能通过多种途径参与或引发各个系统的炎症性疾病,其中肠道与皮肤之间即存在着双向交互关系。越来越多的研究表明“皮—肺—肠”轴的客观存在,认为调节银屑病患者的肠道菌群结构在治疗中起着不可忽视的作用[4]。本文以中医基础理论为桥梁,与现代医学相结合,对肺和大肠与银屑病之间的关系进行阐述,提高临床对肠道菌群在银屑病发病及治疗中的重要作用的认识,有助于更好的了解银屑病的发病机制,挖掘潜在应用价值。

1 肠道菌群与银屑病的相互作用关系

1.1 肠道菌群失调诱发银屑病

肠道微生物具有调节先天性免疫及获得性免疫的功能,因此在维持免疫动态平衡中扮演重要角色[5]。肠道生态失调,即肠道微生物群组成和功能发生改变,从而造成肠道菌群失衡的病理状态。在此种环境下,肠上皮通透性增加,导致微生物抗原及其代谢物进入体循环,作用于并激活T细胞,聚集在皮肤中,释放大量促炎性细胞因子,从而使皮肤角质形成细胞快速生长增殖和皮肤斑块形成[6-7]。此外,肠道菌群紊乱导致短链脂肪酸(short chain fatty acids,SCFAs)减少,不利于维持肠道功能的完整性以及皮肤功能的保持,削弱了对免疫细胞的调节能力,参与银屑病的发生发展过程[8]。在实验研究和临床观察中,均证明通过益生菌和粪菌移植的方法调节肠道菌群可以降低银屑病患者体内炎症因子水平,从而改善皮损情况[9-11]。所以,通过调节机体肠道菌群,可以改善自身免疫失衡状态,成为新的治疗靶点,为银屑病患者带来益处。

1.2 银屑病中的肠道菌群结构改变

研究表明,银屑病患者与健康人相比,肠道微生物群模式发生了明显变化,而且不同严重程度的银屑病患者肠道菌群结构存在差异[12]。这一改变可能与银屑病容易并发多种肠道疾病有关,据观察,银屑病患者发生克罗恩病(crohn’s disease,CD)的风险是普通人的3倍[13]。目前,炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是第二种已知的银屑病共病,其发生与辅助性T细胞17(T helper 17 cell,Th17)释放的炎性因子和肠道微生物群有关[14]。初步认为银屑病患者肠道内有益共生菌丰度降低,微生物多样性减少,且肠道屏障功能受损,有害菌群过度生长侵入肠黏膜,引起肠道免疫调节功能不良,诱发体内持续的慢性炎症反应[15-18]。因而可知,银屑病对人体内肠道菌群产生影响,但二者相互作用的具体机制仍需进行更深化的阐述。

1.3 肠道菌群与银屑病相互影响的机制探讨

肠道生态失调与银屑病之间的关系已经被越来越多研究证明,两者之间的双向联系可以导致全身炎性反应的恶性循环。肠道微生物参与了一系列对机体健康至关重要的生理过程,包括提供营养、调节免疫活动、参与基础代谢等[19],其变化与多种疾病发生发展有关,如银屑病及已经被发现的与银屑病相关的多种共病[20-21]。银屑病患者肠道菌群多样性降低,有益菌数量减少所诱导的炎性反应,可能是其发病机制之一,甚至同时引起肠道病变。

综上所述,银屑病与肠道微生物群之间存在密切联系,可能形成恶性循环,但尚缺乏银屑病患者与肠道微生物群改变之间关系的明确阐述。现从中医传统理论方向入手解释二者之间的内在联系,多角度丰富银屑病从微生物论治的新视角。

2 “皮—肺—肠”轴相关的理论基础

2.1 生理相关,病理相传

“肺主皮毛”首载于《黄帝内经》,凝练出肺与皮毛相互为用的紧密关系。二者来源高度契合,在生理上相互联系、相辅相成,共同实现协调呼吸、输布津液、维持体温和抵御外邪等功能[22]。在病理上相互传变,皮毛病变易及于肺,肺之病变可累及皮毛,所以在治疗上,不必拘泥于单一方面,皮毛病变可从肺论治,肺之病变可从皮毛而治,故有“司外揣内”之说。

2.2 脏腑相合,经络相贯

“肺与大肠相表里”源于藏象学说,阐述了脏与腑之间的阴阳表里配合关系。《灵枢·本输》有“肺合大肠,大肠者,传道之府”。《灵枢·经脉》中记载手太阴肺经和手阳明大肠经的络属关系,其言“肺手太阴之脉,起于中焦,下络大肠……大肠手阳明之脉,……络肺,下膈属大肠”,由此奠定了“肺与大肠相表里”的核心内涵。

2.3 表里相通,整体为用

肺既主皮毛,又与大肠相表里,是为连接皮毛与大肠两者的主体。根据中医整体观及逻辑推理,皮毛与肺和大肠之间存在直接或间接的联系,从而搭建出“皮—肺—肠”轴的框架。皮毛主人体一身之表,皮肤的功能状态与肠道功能、肠道微生态及肺的生理特性密切相关,既印证了中医理论及临床现象,又拓宽中医药治疗皮肤疾病的新途径。

3 中医传统理论与银屑病发病的关系探讨

3.1 “肺主皮毛”理论与银屑病

银屑病现多从血分论治,从肺论治为治疗上的有效补充,体现了中医学整体观念、“有诸内必形诸外”的指导思想。“肺主皮毛”具体表现为肺输精于皮毛、润泽皮肤、抵御外邪和肺皮病变相互传变等方面,即银屑病以此为基础发生发展及变化。

3.1.1 外邪侵袭是起因 银屑病患者发病前往往伴有上呼吸道感染病史,中医可将其归为六淫之邪,外邪入侵,肺卫肌表首受其害,邪气郁蒸于肌肤而成斑、疹等皮损。《太平圣惠方·治风癣诸方》载有“夫风癣者,是恶风冷气,客于血气所生”。《外科启玄·白壳疮》云:“白壳疮即癣也,而有四种,曰风癣、杨梅癣、花癣、牛皮癣,皆因毛孔受风湿之邪所生外。”《圣济总录·诸癣》同样指出“其病得之风湿客于腠理,搏于气血,气血否涩……则为干癣”。历代医家对外感六淫致病病机归纳为“风毒客于腠理,入内灼伤营血,血燥不荣于外”[23]。可见,外因促发银屑病所占比例不在少数,其中风邪又为外邪致病之先导。在临床上,风热之邪诱发者,初期可见皮损呈点滴状散在分布,颜色鲜红,新发皮疹不断出现,发展迅速,且伴咽干、咽喉肿痛等症状。由风寒之邪引动者,患者皮损往往颜色不鲜,无汗等腠理闭塞症状更为明显,且“肺之合皮也,其荣毛也”“肺朝百脉,输精于皮毛”,若热邪久蕴,耗伤肺阴,生风化燥,则皮损颜色转淡、鳞屑迭起,粗糙肥厚。总而言之,肺为娇脏,不耐寒热,易受邪袭,导致肺失宣发,无以发挥充皮肤、肥腠理之功,以致斑疹外发或肌肤失濡而枯槁不泽,因此大多数银屑病患者会在感受外邪后诱发本病或导致皮损加重[24]。

3.1.2 燥邪致病是关键 银屑病具备燥象,燥邪有内燥及外燥之分。一方面,银屑病在天气转凉或秋冬干燥之际易于出现。《外科证治全书》云“白疕,一名疕风,皮肤燥痒……因岁金太过,至秋深燥金用事,乃得此证”,指出燥邪致病的病因。秋主燥,为肺当令,燥易伤肺,肺气不宣,皮毛为其外合,使肺不能布津于皮肤腠理,加重皮肤干涩,甚则皲裂脱屑[24],其燥或为风、热邪气与其兼夹而成的风燥、燥热之邪,或外感六淫传变入里化热,消灼津液致燥,从而内归于肺,表现于外。另一方面,病程日久或反复发作,阴血内耗,气血不和或血分热毒炽盛,伤营动血,伤津耗液,以致血燥难荣,皮肤出现干燥、皲裂、脱屑或瘙痒等临床表现。

3.1.3 宣发不利是要素 皮肤润泽离不开精微物质、血及津液的滋养,三者均具有“温分肉,充肌肤”之功。如《灵枢·决气》所谓“上焦开发,宣五谷味,熏肤,充身,泽毛,若雾露之溉……”,肺气亏虚或肺气郁闭,宣发失常,不能鼓动布散水谷精微到达肌表,肌肤失养则皮肤干燥,甚则皲裂,毛发干枯不荣,此外,肺气不利,易导致腑气不通,浊毒停滞,更加重了皮肤疾病。

基于此,在银屑病治疗上可以酌加清肺、宣肺、润肺之法,切中病机,随症加减,外达肌肤。“肺主皮毛”的现代认识集中于免疫学方面[25],将其归纳为呼吸道黏膜免疫和皮肤免疫的相互作用,但其具体机制仍需进行深入探讨,可见从肺出发治疗银屑病,是具有理论依据的。

3.2 “肺与大肠相表里”理论与银屑病

肺与大肠生理上紧密配合,经脉互为属络,一阴一阳,一表一里,体现阴阳表里相输相应的“脏腑相合”关系,肺脏宣降功能的正常实现有赖于大肠传导正常的配合,大肠传导糟粕功能受肺脏之气调节,共同实现津液代谢、气机升降、水谷传导等生理活动。若打破这一动态平衡,则可诱发或加重银屑病。

3.2.1 肺失宣降,肠失通达是银屑病发病的重要补充 “肺主宣发肃降”,肺吸入自然界清气,调节全身气机,若肺气上下宣降失常,无法下达大肠,大便不通,则易诱发或加重皮肤疾病。《内经评文·终始第九》记载:“太阴终者,腹胀,闭不得息,气噫,善呕,呕则逆,逆则面赤,不逆则上下不通,上下不通,则面黑皮毛憔。”肺失宣降,腑气不通可使皮肤憔悴枯燥、色黑发斑。防风通圣散和凉膈散宣肺通腑,广泛应用于皮病中,取得良好效果,反证这一观点的合理性[26]。银屑病由外感六淫引发者,腠理闭塞,向外不得以祛邪,向内不得疏通,邪气可内舍于肺,以致宣降功能失常,肠腑之病随即发生,皮损同样难以减轻。结合现代临床可能与银屑病并发炎症性肠病密切相关。基于此,对于肺系症状明显伴有肠腑不通的银屑病患者,可加宣肺解表之品如荆芥、防风、薄荷、蝉蜕、牛蒡子等,同时配合少量通腑药以调畅全身气机。此外,通过现代医学检测手段发现,肺病可以影响肠道菌群变化,肠病反过来也可以影响肺部菌群结构,成为从微生态角度认识“肺与大肠相表里”的有益探索[27]。总之,肺气宣降正常,肠腑之气通畅,二者相互为用,密切配合,则有利于银屑病好转,缩短病程。

3.2.2 浊气滞留,郁于体表是银屑病的致病诱因 “大肠主津传导糟粕”,生理状态下清气归于肺,浊气下沉肠胃,当肺脏气机不利浊气无法排出,浊气久滞,郁久化毒,聚于体内,散布周身,则外溢肌肤,发为红斑。现代人饮食不节、多坐少动的生活方式,易导致胃肠受损,酿生湿热毒邪,久积肠腑,若腑气不通,糟粕不行,肺失宣肃,浊气熏蒸,则肌肤不得精气濡养,可见皮肤干燥晦暗或易生疥癣[28]。古书中记载胃肠道与皮肤疾病的关系,《灵枢·本藏》中记载“肺合大肠,大肠者,皮其应……肺应皮,皮滑者,大肠直,皮肉不相离者,大肠结”,形象阐述大肠与皮肤之间的对照关系。《黄帝素问直解·皮部论》“腑藏之气,亦通于皮”,从病理传变角度阐述了肠腑和皮肤的关系,拓宽了中医脏腑理论,在银屑病辨证治疗中具有非同寻常的意义。

临床中,以此为思路治疗银屑病可获取良效。大肠传导不畅,肺气失于清肃,浊毒之邪伏于营血,妄行脉外泛溢肌肤,血毒羁留肌肤失养而见斑疹、鳞屑,故在用药上常选择生槐花,一则取其清热凉血,二则取其归经于大肠[29]。钱方等[30]针对血瘀兼有大便干结的银屑病患者30例运用“通导散”治疗,全方共奏泄热通腑、活血凉血之功,治疗组总有效率明显高于对照组。张金波[31]采用通腑泄热排毒的方法治疗红斑、浸润、鳞屑明显的火热型银屑病,利用降气通肠的药物配伍清热解毒泻火药,临床疗效优于对照组。

综上表明,三者相互影响,相互传变。银屑病的发病不仅与肺有关,亦与肠道有关,从肺或肠道出发论治银屑病可以作为有效补充,在一定程度上,还可以兼顾银屑病与肠道共病。随着肠道菌群与银屑病现代医学交互关系研究的不断深入,运用中医经典理论探讨肺、大肠、皮毛之间的相互关系,既有利于解释现代病理机制,又丰富了中医药的科学内涵,为银屑病的治疗开创新的治疗思路和方向。

4 中医药重塑肠道菌群结构治疗银屑病的临床研究

近年来,通过中医中药影响肠道菌群改善疾病状况的研究屡见不鲜,证实中药有效成分或复方对银屑病宿主肠道菌群的正向调控作用。例如实验表明,粪球菌属(Coprococcus)在白芍总苷干预后相对丰度升高,此菌属对关节炎、自身免疫性疾病、炎症性疾病具有一定作用[32]。利用茯苓多糖干预脾虚型大鼠,发现通过改变肠内菌群相对丰度,显著下调白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的表达,调节免疫[33]。多种中药复方的应用可以降低体内炎症水平。润燥止痒胶囊可能通过调节肠道微生态环境,回调宿主辅助性T细胞17(T helper 17 cell,Th17)/调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)平衡、参与细胞分化及介导免疫炎症反应,进而维持免疫稳态,改善银屑病样皮肤损伤[34]。运用犀角地黄汤治疗血热型银屑病患者,发现肠道球菌明显减少,双歧杆菌和乳酸杆菌显著增加,从而触发调节Th17/Treg失衡发挥作用,缓解银屑病的临床症状[35]。口服健脾解毒汤治疗脾虚湿盛证寻常型银屑病患者,治疗后肠道类优势菌群比例较健康组明显上调,症状有所改善[36],为中药复方通过调节肠道菌群治疗银屑病提供有利依据。

5 结语

目前,探索肠道菌群在自身免疫性和炎症性皮肤病中的发病机制成为现代医学研究的重点和热点问题,随着分子生物学的进展,越来越多的证据表明,微生态失调与免疫系统之间存在联系,从而间接地参与各种疾病的发生发展。基于脏腑相关理论,“皮”“肺”“肠”三者在生理、病理上联系密切,互相影响。根据“皮—肺—肠”轴预测银屑病与肠道菌群之间的双向关系,更好的阐述调节银屑病肠道微生物的重要性。通过中医中药治疗银屑病取得良好疗效可能与内在微生物机制调节相关,未来可以将不同中医证型与客观的肠道微生态相结合,既符合肠道菌群存在个体特异性的现代研究,又切中中医方证结合的治疗特点,明确不同中医证型银屑病患者肠道微生态结构,符合中医辨证论治的精髓。同时,中医学强调整体观,在调节肠道微生态平衡方面,具有整体调节、多靶点、多途径、多层面、低毒性的独特优势,给临床上中医药诊治银屑病提供新的想法与实践基础。