特发性矮小症患者运用不同剂量重组人生长激素治疗的效果分析

李 雲

河南省漯河市中心医院儿科 462003

特发性矮小症是指没有明确病因的匀称性身材矮小,即身高低于同龄、同性别儿童均值2个标准差或第3百分位以下,出生身长及体重均无异常但出生后生长速率缓慢,该病是儿童矮小症的常见类型,占身材矮小儿童的60%～80%[1-2]。目前对于特发性矮小症的病因尚未完全明确,大部分研究认为可能与生长激素/胰岛素样生长因子-1轴功能缺陷有关[3]。早在2003年6月美国FDA批准将重组人生长激素用于治疗特发性矮小症,此后众多的研究均证实重组人生长激素对于特发性矮小症有明确的疗效,但至今尚未形成统一、确切的治疗方案。在2008年中国矮身材儿童诊治指南中认为重组人生长激素的治疗推荐剂量为0.35～0.46mg/(kg·w),即0.15～0.20IU/(kg·d),治疗周期不短于1～2年,但有研究者却认为身高增长与药物剂量可能存在依赖性,大剂量效果优于小剂量,但也有研究认为生长激素并不能增加矮小症成年人的身高[4]。因此本文开展相关研究旨在为了解不同剂量重组人生长激素对矮小症患儿的疗效及其对胰岛素样生长因子的影响,旨在为特发性矮小症患者治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月—2021年9月于我院接受治疗的78例患儿作为观察对象。纳入标准:(1)符合《诸福棠实用儿科学》[5]中特发性矮小症的诊断标准;(2)生长速率在5cm/年以下;(3)生长激素激发试验:生长激素峰值>10μg/ml;(4)出生时身长及体重均无异常;患儿家属已获知情同意;(5)年龄在14岁以下。排除标准:(1)营养不良的患儿;(2)全身性疾病的患儿;(3)内分泌或染色体疾病的患儿;(4)肝肾功能异常者;(5)有药物过敏史的患儿。采用随机数字表法将患者分为三组,每组26例。其中高剂量组男15例,女11例;年龄6～14岁,平均年龄(9.18±3.11)岁。中剂量组男14例,女12例;年龄5～13岁,平均年龄(9.22±3.05)岁。高剂量组男13例,女13例;年龄5～14岁,平均年龄(9.30±3.18)岁。三组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法 三组患儿均严格按照合理饮食方案进食,并要求患儿保持充足的睡眠,7岁及以下的患儿要求每天睡眠时间不少于11h,7岁以上的患儿睡眠时间不少于10h,同时根据患儿实际情况予以营养治疗和补充适量的钙剂、维生素及微量元素。选用注射用重组人生长激素[商品名:安苏萌,由安徽安科生物工程(集团)股份有限公司生产,批准文号:国药准字S19990021]对患儿进行治疗,低剂量组给药量为0.26mg/(kg·w),中等剂量组给药量为0.35mg/(kg·w),高剂量组给药量为0.41mg/(kg·w),三组患儿用药方法均为每天睡觉前皮下注射重组人生长激素,注射部位为大腿外侧、脐周,给药周期1～2年。

1.3 评价指标 对比治疗前后三组患儿身高标准差变化、生长速率、胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子结合蛋白-3、饥饿激素、瘦素,并对三组进行用药安全性评价[6]。(1)治疗前后对患儿进行体格检查,测量其身高、体重等体格检查指标,并计算身高标准差变化、生长速率。(2)治疗前后抽取患者空腹外周静脉血5ml,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)对患儿饥饿激素及瘦素进行检测,胰岛素样生长因子及胰岛素样生长因子结合蛋白-3则采用免疫化学发光法进行检测,试剂盒均购自美国赛默飞世尔公司,仪器则采用贝克曼库尔特共识生产的Unicel DxI800全自动分析仪进行检测。(3)随访及安全性评价:由护理人员每月对患儿家属进行电话随访,提醒坚持用药的重要性,要求患儿每3个月回院复诊对患儿进行血常规、尿常规、大便常规及肝肾功能、心电图进行检测,并对用药期间不良反应情况进行记录。

2 结果

2.1 三组患者治疗前后身高标准差变化及生长速率对比 治疗后三组患者身高标准差变化及生长速率均明显上升(P<0.05);从身高标准差变化看中剂量组及高剂量组均明显高于低剂量组(P<0.05),且中剂量组与高剂量组无显著性差异(P>0.05);生长速率方面高剂量组最快,其次为中剂量组,低剂量组最小(P<0.05)。见表1。

表1 三组患者治疗前后身高标准差变化及生长速率对比

2.2 三组患儿胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子结合蛋白-3、饥饿激素、瘦素对比 治疗后三组胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子结合蛋白-3及瘦素水平均明显升高(P<0.05),其中中剂量组与高剂量组升高幅度明显大于低剂量组(P<0.05),中剂量组与高剂量组对比差异无统计学意义(P>0.05);治疗后三组饥饿激素水平均明显下降(P<0.05),其中中剂量组与高剂量组下降幅度明显大于低剂量组(P<0.05),中剂量组与高剂量组对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 三组患儿胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子结合蛋白-3、饥饿激素、瘦素对比

2.3 安全性评价 治疗前后,三组患者三大常规及肝肾功能、心电图等指标均未出现明显变化。低剂量组出现2例头痛、1例水肿,不良反应发生率为11.54%;中剂量组出现1例血糖升高、1例甲状腺功能减低及2例头痛,不良反应发生率为15.38%;高剂量组出现2例血糖升高,1例水肿,不良反应发生率为11.54%。三组不良反应发生率对比差异无统计学意义(χ2=0.229,P=0.892)。

3 讨论

特发性矮小症是儿童矮小症中常见的类型,其治疗一直受到广泛的关注,自从重组人生长激素被批准用于治疗特发性矮小症已有10余年时间,对于其给药剂量目前尚未有同意的说法[7]。从目前权威的2008年国际ISS诊治共识及2008年中国“矮身材儿童诊治指南”来看推荐的治疗剂量分别为0.30～0.37mg/(kg·w)与0.35～0.46mg/(kg·w)给药剂量有较大的差别。

临床研究发现重组人生长激素可增加特发性矮小症患儿的最终成年身高,且呈明显的剂量依赖,高剂量效果明显优于低剂量效果。本文结果显示,治疗后三组患者身高标准差变化及生长速率均明显上升(P<0.05),从身高标准差变化看中剂量组及高剂量组均明显高于低剂量组(P<0.05),但中剂量组与高剂量组无显著性差异(P>0.05),生长速率方面高剂量组最快,其次为中剂量组,低剂量组最小(P<0.05),与上述观点相一致。生长激素主要由腺垂体细胞分泌,正常情况下以脉冲形式分泌,对细胞生长、蛋白质合成、骨骼生长及骨细胞增殖均有较大的促进作用,重组人生长激素由基因重组技术人工合成,在功能上与生长激素完全相同,因此在使用重组人生长激素后患儿身高标准差变化及生长速率均明显升高,但因剂量依赖的作用使得中剂量与高剂量效果明显优于低剂量[8]。瘦素为肥胖基因编码,白色脂肪细胞合成的一种激素,对人体能量代谢及生长发育调节中具有重要的作用,研究显示在矮小症患儿血清中瘦素水平明显低于正常发育儿童,且其在生长激素缺乏症诊断中具有较高的敏感度、特异度和准确度[9]。饥饿激素可在短期内刺激生长激素的分泌,对能量代谢及骨发育中具有重要的作用,且对儿童的生长发育及营养状态均以负反馈的模式进行反应,研究显示矮小症患儿饥饿激素水平明显高于正常身高水平,且其水平与瘦素水平呈显著负相关,联合使用可对儿童生长激素水平进行预测[10]。胰岛素样生长因子由肝脏细胞分泌,可促进生长、分化,对于机体生长调节具有重要意义,研究显示生长激素生理作用的发挥与胰岛素样生长因子密切相关,生长激素通过刺激胰岛素样生长因子产生作为生长素介质以达到促进骨骼生长、蛋白质合成及调节机体代谢的作用[11]。胰岛素样生长因子结合蛋白-3在血清中表达较多,为大分子糖蛋白,与胰岛素样生长因子据较高的特异性亲和力,两者结合后可延长胰岛素样生长因子半衰期使其浓度保持稳定以促进生长。本文结果显示,治疗后三组胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子结合蛋白-3及瘦素水平均明显升高(P<0.05),中剂量组与高剂量组升高幅度明显大于低剂量组(P<0.05),中剂量组与高剂量组对比差异无统计学意义(P>0.05),治疗后三组饥饿激素水平均明显下降(P<0.05),中剂量组与高剂量组下降幅度明显大于低剂量组(P<0.05),中剂量组与高剂量组对比差异无统计学意义(P>0.05),提示不同剂量重组人生长激素对于人体胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子结合蛋白-3、饥饿激素、瘦素调节作用明显不同。分析原因可能与青春期生理性生长激素分泌改变有关,正常情况下进入青春期后男童的生长激素分泌量是儿童时期的2倍,而女童的分泌量则更高,达到儿童时期的4倍。可见青春期的生长突增是在高生长激素水平的基础上实现的,因此对于进入青春期的矮小症患者应给予更高剂量的重组人生长激素以模拟生理高浓度,以实现患儿身高的增长。安全性方面:三组患者治疗前后三大常规及肝肾功能、心电图等指标均未出现明显变化。三组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05),所有不良反应经停药或对症治疗后均得到控制,提示不同剂量重组人生长激素对特发性矮小症患儿均具有较高的安全性。

综上所述,中剂量与高剂量重组人生长激素对矮小症患者治疗效果较佳,可升高身高标准差变化、生长速率、胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子结合蛋白-3及瘦素水平,降低饥饿激素水平,具有较高的安全性。