TACE联合微波消融治疗BCLC B期及C期肝癌的真实世界研究

王 储 刘东辉 张东旭 金 刚 张北光 于士龙

吉林省肿瘤医院 吉林长春 130012

中国是肝癌的高发国家,每年的发病率及病死率均超出了全球半数以上,由于起病比较隐匿,大多数患者在确诊时已达中晚期,仅有20%～ 30% 的患者有机会接受外科手术或肝移植治疗,如何针对中晚期肝癌患者选择有效的治疗方案是控制疾病的关键[1]。目前国际上有许多原发性肝癌分期及治疗标准,如巴塞罗那肝癌临床分期系统(BCLC)[2]、TNM分期系统[3]、Okuda分期系统[4]、意大利肿瘤计划分期系统(CLIP)[5]、日本分期系统(JIS)[6]、中国香港肝癌分期系统(HKLC)等[7]。其中BCLC分期系统不仅综合考虑了患者一般状况、肿瘤和肝功能情况,而且根据不同分期提出了首选治疗方法,因此自1999年提出后一直被广泛应用,是目前国内外学术界和医学界认可度较高、临床应用最为广泛的分期标准[8]。指南上推荐的治疗手段仅为肝动脉灌注化疗栓塞术(TACE),TACE主要是通过局部灌注化疗药物及阻断肿瘤的主要供血动脉,以达到缩小肿瘤、延缓病情发展的目的,并可以多次重复治疗[9]。Lencioni[10]等报道了TACE治疗HCC的1年、2年、5年总生存率分别为70.3%、51.8%、32.4%,中位OS为19.4月。但单纯TACE的治疗效果存在着局限性,既往研究显示BCLC B期中仅有约50%的患者可以从中获益[11-12]。近年来随着肿瘤微波消融(MWA)技术的发展,其治疗效果也在原发性肝癌治疗中得到了充分的证明,和外科手术切除一样同为治愈性的治疗方法,目前已被列为BCLC A期肝癌的一线根治性治疗手段[13]。TACE联合MWA治疗是目前全世界正在探索的序贯治疗方案之一,目前已有个别报道[14-16]该方法可延长中晚期肝癌的生存期,但单独应用于BCLC B期及C期的实验数据较少,本研究按照BCLC分期标准,对我科收治行单纯TACE与TACE联合MWA治疗的107例BCLC B期及C期的原发性肝癌患者做回顾性分析,比较两组患者的生存期,评估影响总生存期的预后相关因素。

1 资料与方法

1.1 材料

1.1.1 一般资料 回顾性分析2013年6月—2017年12月在吉林省肿瘤医院诊断并治疗的BCLC B期及C期原发性肝癌患者的临床资料。共107 例,其中TACE+MWA联合治疗组50例,单纯TACE组57例,具体基线资料详见表1。

表1 两组患者基线资料 n(%)

1.1.2 器材 大型C臂数字减影血管造影X线机(DSA),美国 GE 公司(GE Innova3100),RH导管,超滑导丝,朝日微导管系统。栓塞剂选用超液化碘油、聚乙烯醇微球栓塞颗粒(PVA 颗粒直径100～300 um)、明胶海绵颗粒(350～600 um)。化疗药物选用洛铂20～40 mg,雷替曲塞2～4 mg。 肿瘤微波消融仪(南京亿高),设备型号:ECO-100AI

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 所有病例均采用Seldinger 法,在DSA影像引导下选择性腹腔动脉或肠系膜上动脉造影,确定肿瘤供血动脉,进一步使用微导管进行逐级超选至靶血管末端,进行灌注化疗及栓塞。术中化疗药物:洛铂20～40 mg+雷替曲塞2～4 mg,术中栓塞剂:超液化碘油、聚乙烯醇微球栓塞颗粒(PVA 颗粒直径100～300 um)、明胶海绵颗粒(350～600 μm)采用三步法栓塞(即碘化油栓塞末端,PVA颗粒中段栓塞,明胶海绵颗粒近位端栓塞),栓塞后再次行血管造影示肿瘤供血动脉闭塞为栓塞终点。联合治疗组,在TACE 3～5 d 后,复查肝功能正常或恢复至治疗前水平,在CT引导下行微波消融治疗。术前常规准备,肌注阿托品1.0 mg及血凝酶肌1 ku,术中心电监护,在CT引导下行经皮肝穿至肿瘤靶区,根据病灶位置及大小选择消融功率及时间,消融功率为30～50 W,消融时间为8～15 min,超过3 cm病灶选择双针、多点消融。

1.2.2 随访情况 采用住院、门诊及电话随访方式,随访率100%,截止时间为2019年12月31日。中位随访时间为21个月。

1.3 统计学方法

应用 R4.0.2统计软件进行分析,使用Kaplan-Meier法估计中位总生存期(OS),使用Brookmeyer-Crowley法计算OS的95%置信区间(95%CI)。通过随机分层的对数等级检验(Log-rank法),在处理组之间比较了这些时间到事件的终点并计算P值。使用分层Cox比例风险模型计算了总体和各个亚组的风险比(HR)和相应的95%CI,P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗方案的生存分析

采用Kaplan-Meier法对单纯TACE治疗组及TACE+MWA联合治疗组患者进行生存分析,主要研究终点为OS。分层分析结果显示,在BCLC B 期患者中,接受单纯TACE治疗的1、2、3年的总生存率为74.19%,41.94%,16.13%,中位OS为15个月;而采用TACE+MWA联合治疗的1、2、3年的总生存率为97.44%,66.67%,38.46%,中位OS为27个月(P=0.008),具有统计学意义(图1,表2),TACE+MWA可降低47%的死亡风险。在BCLC C 期患者中,接受单纯TACE治疗的1、2、3年的总生存率为56.69%,23.08%,11.54%,中位OS为13个月;采用TACE+MWA联合治疗的1、2、3年的总生存率为63.64%,18.18%,9.09%,中位OS为12个月(P=0.44)(图2,表3),无显著性差异。

图1、表2 分层分析:BCLC B 期患者接受单纯TACE及TACE+MWA治疗的生存曲线

图2、表3 分层分析:BCLC C 期患者接受单纯TACE及TACE+MWA治疗的生存曲线

进一步采用Kaplan-Meier法对单纯TACE治疗组及TACE+MWA联合治疗组患者中肝内病灶是否位于高危部位(病灶毗邻膈肌、大血管、肝门区、胆囊等)进行生存分析,结果显示在BCLC B期、接受单纯TACE治疗患者中,病灶非位于高危部位的中位OS为24个月,病灶位于高危部位的中位OS为14个月;联合治疗组中,病灶非位于高危部位的中位OS为34个月,病灶位于高危部位的中位OS为21.5个月(P<0.05); 在BCLC C期、接受单纯TACE治疗患者中,病灶非位于高危部位的中位OS为15个月,病灶位于高危部位的中位OS为10个月;联合治疗组中,病灶非位于高危部位的中位OS为34个月,病灶位于高危部位的中位OS为10.5个月(P<0.05)(图3、表4,图4、表5),提示肝内病灶是否位于高危部位是影响OS独立的不良预后因子。

图3、表4 BCLC B期患者中,肝内病灶是否位于高危部位接受单纯TACE及TACE+MWA治疗的生存曲线

图4、表5 BCLC C期患者中,肝内病灶是否位于高危部位接受单纯TACE及TACE+MWA治疗的生存曲线

2.2 影响OS危险因素的亚组分析

将两组患者的性别,年龄,肿瘤大小,病变是否位于高危部位,BCLC分期,是否合并门静脉癌栓,肝内病灶数目,肝炎类型,肝功能Child分级进行亚组分析,使用分层Cox比例风险模型计算总体和各个亚组的风险比(HR)和相应的95%CI(图5),通过分析发现,在年龄不超过65岁,BCLC B期、肿瘤数量不超过3个、肿瘤直径不超过5 cm且非位于高危部位、无门静脉侵犯、肝功能A级患者中,联合MWA优势明显,提示在病情较轻患者从MWA中获益更大。

3 讨论

原发性肝癌主要为肝动脉供血(95%以上),这为介入治疗提供了基础,TACE可使肝动脉闭塞,肿瘤细胞缺氧缺血死亡,从而达到治疗的目标[17-20]。但单纯的TACE的疗效是有限的:①由于肝脏双重血供和多重侧支循环结构、BCLC B期肝癌体积大和病灶多的特点,TACE后肿瘤的供血动脉容易发生再通的情况,导致肿瘤难以完全坏死。②对于一些乏血供肿瘤,由于富含纤维组织,使得化疗药物难以渗透及发挥治疗作用;③乏血供肿瘤很难找到明确的供血动脉,或者即使能够通过动脉造影看到肿瘤染色,但供血动脉十分迂曲纤细,很难达到准确的超选择栓塞,最终影响疗效;④单纯多次的TACE对肝功能有较大的损伤,并且会加速肝硬化的转变,患者并不能持续从治疗中获益,出现TACE抵抗[21-24]。因此,仅靠TACE治疗中晚期肝癌的疗效存在着较大的不确定性,需要寻找一种与TACE具有优势互补的治疗方式来改善中晚期肝癌患者的生存获益。

微波消融术属于热消融技术的一种,与射频消融相比,具有速度更快,消融范围更大,组织消融更均匀等优势,是近年来临床上应用广泛,也是与TACE具有高度优势互补的治疗方式[25-28]。众多研究表明,无论是单独应用TACE或MWA,均存在诸多局限性,因此越来越多的研究者主张将二者联合应用,起到扬长避短的作用,二者联合作用的机制如下:① TACE通过阻断肿瘤供血血管,减少由于血液循环导致的热沉降效应,从而提升MWA的治疗效果;② TACE栓塞后,组织缺血、炎性刺激等引起局部水肿,组织PH值降低,热敏性增加,热量更易传导,最终使消融范围扩大;③术前影像难以显示的微小病灶可以通过血管造影发现,碘油沉积病灶后,更有利于靶区定位和消融边界的评价;④通过TACE可进一步灭活消融靶病灶周边的卫星灶,降低复发率;而MWA则可以有效灭活 TACE后病灶周围可能存活的肿瘤细胞,从而降低TACE 频率,减少因反复TACE导致的肝功能损伤;二者联合能使肿瘤最大程度的灭活,达到理想的治疗效果[29-32]。国外多中心回顾性研究提示[33]局部消融疗效优于TACE(mOS 45 m vs 30 m); 国内报道[34-37]也同样证明TACE联合MWA疗效优于单纯TACE。

本回顾性研究分层分析结果显示在BCLC B期患者中,TACE+MWA治疗组疗效优于单纯TACE组(mOS 27 m vs 15 m)(P=0.008),且可降低47%死亡风险,但在本实验的BCLC C期患者中,TACE+MWA治疗组疗效不优于对照组,(mOS 12 m vs 13 m)(P=0.44),统计学无差异;进一步对两组患者中肝内病灶是否位于高危部位进行生存分析,结果显示在BCLC C期联合治疗组中,病灶是否位于高危部位患者的疗效存在着明显差异(mOS 34 m vs 10.5 m)(P<0.05),提示肝内病灶是否位于高危部位是影响OS独立的不良预后因子。出于肝癌消融治疗的安全性及有效性考虑,高危部位的肝癌是消融治疗的相对禁忌证;病灶毗邻膈肌、大血管、肝门区、胆囊等,容易增加血气胸、胆管损伤、胆瘘等并发症的风险;且消融病灶毗邻大血管,大量的热能被快速流动的血流带走,不能在局部形成足以彻底消灭肿瘤的高温,容易导致消融不彻底;本组资料显示,BCLC C期联合治疗组中,毗邻胆囊旁2例,毗邻大血管2例,位于肝门区2例,毗邻膈肌2例,由于以上因素导致未能达到完全消融可能是影响BCLC C期联合治疗组生存期的原因之一;此外,病灶的直径大小也可能是影响预后的原因,业内的共识认为5 cm是判定消融术后疗效的分水岭,即如果肿瘤最大径 <5 cm,则充分消融的可能性较大,肿瘤坏死较充分,治疗效果良好; 反之则不能保证病灶得到充分消融,影响远期生存率[38-39]。另外根据相关指南[40-42],BCLC C期患者还需要联合系统治疗(如靶向,免疫治疗、全身放化疗等)。因此,针对BCLC C期患者的治疗方式,不能单纯依靠局部治疗,要根据患者的具体情况(肝功能情况、病灶大小、血管侵犯及肝外转移情况等)选择适合的联合治疗方案(局部联合局部、局部联合系统综合治疗等)。

本研究亚组分析显示,年龄超过65岁、BCLC C期、肿瘤数量超过3个、直径超过5 cm、位于高危部位、伴门静脉侵犯、肝功能B级的患者,联合TACE+MWA的疗效相对较差,这与既往相关文献报道相符[43-44],BCLC C期属于晚期肝癌,预后自然较BCLC B期患者差,肿瘤大小和数量是观察肿瘤生物学特性最直观的特征,肿瘤越大,机体的肿瘤负荷亦越大,更易出现血管侵犯及肝内转移;多发肿瘤一般提示已存在肝内转移,生存期较短。通过以上分析可以说明轻症患者能从TACE+MWA治疗中取得更明显的生存获益(年龄≤65岁,BCLC B期、肿瘤数量≤3个、肿瘤直径≤5 cm且非位于高危部位、无门静脉侵犯、肝功能A级)。

综上所述,对于中晚期肝癌,TACE联合MWA与单纯TACE相比,对于肿瘤局部控制可取得更好的疗效,显著降低患者的死亡风险,延长患者的生存期;虽然国际公认的巴塞罗那肝癌分期指南,针对BCLC B期推荐的治疗手段仅为TACE治疗,但从本回顾性研究结果可见,对于BCLC B 期原发性肝癌患者,选择TACE联合MWA治疗,二者可优势互补,更能提高总生存期;而对于BCLC C期患者的治疗方式,不建议单纯应用局部治疗,仍需要更广泛、深入的临床研究。本实验随访时间长,所有患者都记录到了主要终点事件,数据有信服力、采集完整,两组患者的基线比较平均,基本保证了结论的得出不是由于入组患者的偏差导致的。但由于本研究为单中心、回顾性研究,且样本量较小,故所得结果尚需大样本、多中心、随机、双盲、前瞻性研究来验证。