中药多糖抗结直肠癌机制的研究进展

董雷 肖瑞萍 杨峰 耿春辉 张威 巩跃生

结直肠癌（CRC）又称大肠癌，包括结肠癌和直肠癌。有数据显示，预计到2030 年，全球可能达到220 多万新发病例和110 万死亡病例[1]，需要指出的是，在年轻人和成年人群中CRC 发病率每年都在增加[2]。在我国，CRC 的发病率和死亡率一直在快速增长，究其原因，可能是由于国人生活方式和饮食方式的改变，例如：肥胖、缺乏身体活动、不良饮食、饮酒和吸烟等都可能造成CRC 的发生[3，4]。由于CRC 的早期症状并不明显，当出现直肠出血、贫血或腹痛，大多数患者已经处于晚期，此时肿瘤细胞已具有侵袭性和转移性。有研究指出，CRC 的5 年生存率仅为50%左右[5]，因此开发治疗CRC 效果更好的药物就显得尤为重要。目前对CRC 的治疗包括手术切除、放疗、免疫治疗和靶向治疗[6]，这些治疗有效抑制了癌症的进展，但是放化疗由于其副作用严重影响患者的生活质量，其治疗效果并不令人满意[7]，因此，开发新型、高效但低毒的抗CRC 药物成为临床一个重要的研究目标。

中医是世界上最古老的医学体系之一，大多数传统的中药来自于中草药植物。近年来，我国涌现了许多治疗CRC 的中药制剂，如珍香胶囊、抗癌平丸、贞芪扶正颗粒、黄芩汤等，这些中药制剂有效减轻了化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等造成的危害[8]。研究表明，多糖是中药提取物中的一个重要成分，具有较强的抗肿瘤、抗炎和抗氧化活性，且毒副作用低。随着中医药作为主流药物的认可度不断提高，中药多糖在临床治疗CRC 方面的应用也越来越多[9]。本研究系统总结黄芪、白毛藤、灵芝、桔梗等多种重要的中药多糖在抗CRC 进程方面的研究进展，以期为CRC 的临床治疗提供理论支持。

1 多糖的作用及应用

多糖是一类分子结构复杂且庞大的糖类物质，由多个单糖分子缩合、失水而成。其普遍存在于动物、植物、微生物体内，和蛋白质、脂类一样，在生命活动中扮演重要的角色。进一步的研究表明，其还具有抗病毒、抗肿瘤、增强机体免疫等功能[10]。

由于多糖是丰富的可再生资源，且具有生物相容性、亲水性、生物降解性和低细胞毒性等特性，因此多糖的研究越来越受到科研者们的重视。研究表明，中药多糖可以避免网状内皮系统的吞噬作用，防止生物分子降解，从而发挥有效的治疗效果[11]，如三子固本方多糖对糖尿病肾病小鼠肾损伤具有保护作用[12]，红花多糖可以改善脑组织损伤[13]等，这些研究充分表明了多糖有应用于疾病治疗的潜力。通过检索阅读近几年的文献，根据多糖治疗CRC 的作用机制，我们总结了中药多糖在抗CRC 方面的相关研究，见表1。

1.1 中药多糖对CRC 细胞相关信号通路调控的研究多数研究表明，中药多糖具有抗CRC 的作用，可以调节不同的信号通路，如磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B 信号通路（PI3K/AKT）、丝裂原活化蛋白激酶信号通路（MAPK）、Wnt 信号通路、转化生长因子-β 信号通路（TGF-β）、非受体酪氨酸激酶-信号转导子和转录激活子信号通路（JAK-STAT）、核因子-κB（NF-κB）信号通路、Notch 信号通路、Hippo 信号通路、Hedgehog 信号通路等，其中NF-κB 信号通路和Wnt 信号通路在中药多糖抗CRC 上被报道的相对较多。中药多糖抗CRC 信号通路的使用情况汇总，见图1。

表1 中药多糖抗CRC 的相关研究

通过Wnt 信号通路抗CRC 的中药多糖主要有五味子多糖、桔梗多糖和榆耳多糖等，其中五味子多糖和桔梗多糖主要是通过Wnt/β-catenin 信号通路激活核内靶基因的表达[21]，五味子多糖和桔梗多糖在体外抑制CRC 干细胞的增殖，下调与肿瘤干细胞生物学相关的Wnt 信号通路的活性；榆耳多糖则是在细胞膜水平上抑制Wnt 信号及相关受体的表达，在细胞质内促进β-catenin 的降解，进而达到治疗作用[32]。

此外，中药多糖还可以通过NF-κB 信号通路调控CRC 的发生发展过程。在NF-κB 信号通路的相关报道中，红花多糖通过上调NF-κB 信号，诱导巨噬细胞表型转变，同时提高肿瘤坏死因子和一氧化氮的水平来促进CRC 细胞的凋亡[13]；黄芪多糖是通过降低NF-κB 信号通路p65 和神经钙黏蛋白的表达水平，升高上皮性钙黏附蛋白的含量，从而发挥免疫保护作用，刘雷蕾等[14]研究显示，黄芪多糖通过该信号通路在一定程度上可以抑制肿瘤生长，进而达到抗CRC 的目的；铁皮石斛多糖则是通过NF-κB 信号通路来缓解结肠癌小鼠的异常脂代谢，改善小鼠的结肠缩短情况，降低结肠肿瘤的形成几率，促进肠道免疫球蛋白sIgA 的分泌，维持肠组织中细胞因子的平衡，抑制信号通路的过分活跃，促进肿瘤细胞的凋亡[37]。除了这两个信号通路外，AKT 信号通路也是中药多糖抗CRC 的一个重要通路，云芝多糖[25]和虫草多糖[22]均是通过该信号通路来抗CRC。此外，还有研究表明，地皮菜多糖可以通过NF-κB 和AKT 两种信号通路激活巨噬细胞，进一步抑制大肠癌细胞增殖，达到抗CRC的效果[33]。

1.2 中药多糖对结直肠癌细胞的调控作用研究

1.2.1 抑制CRC 细胞增殖 王东宏等[16]研究了不同剂量白毛藤多糖对CRC 细胞标志蛋白表达水平的影响，结果发现，随着药物浓度增加，标志蛋白水平降低，表明白毛藤多糖可抑制CRC 细胞的增殖，且呈剂量依赖性。青钱柳多糖作为一种重要的天然植物多糖，已有研究证实其药理活性作用十分广泛，主要包括抗炎、抗氧化、增强免疫以及抗肿瘤作用，体外研究显示青钱柳多糖对人CRC 细胞有显著的增殖抑制作用，能显著抑制CRC 细胞克隆和降低细胞存活率[20]。

1.2.2 诱导细胞凋亡 灵芝是一种经典的传统中药，研究表明，灵芝多糖可通过B 细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）相关X 蛋白（Bax）、磷酸-细胞外调控蛋白激酶（P-ERK）的上调和裂解半胱天冬酶-3 表达和Bcl-2、磷酸丝氨酸/苏氨酸激酶1（p-Akt1）和环氧-酶（COX-2）表达的下调，诱导人结肠癌细胞（HCT-116）凋亡，说明灵芝多糖具有对抗CRC 的功效[38，39]。虫草多糖是冬虫夏草提取物，具有广泛的药理作用。研究表明，虫草多糖能够显著抑制CRC 细胞增殖，增加细胞自噬和诱导细胞凋亡[22]。红花多糖是从红花花瓣中提取的活性组分之一，具有抗肿瘤和免疫控制作用。研究表明，红花多糖通过调节巨噬细胞极化来抑制CRC 细胞的生长，且可通过上调肿瘤坏死因子和一氧化氮的水平来诱导CRC 细胞凋亡[34]。

1.2.3 阻滞细胞周期 五味子是一种草药植物资源，自古以来具有医用和食用双重功能。五味子多糖作为其药理作用的主要成分之一，对结CRC 的治疗具有较好的效果[21]。研究显示，花粉多糖具有抗肿瘤作用，其作用机理是抑制CRC 细胞增殖，诱导形态变化，通过上调关键细胞凋亡相关蛋白触发细胞凋亡，并在G0/G1 阶段阻止细胞周期。有研究发现，花粉多糖可以通过下调基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和抑制上皮间充质转变来显著抑制CRC 细胞转移。同时，花粉多糖在裸鼠成瘤实验中也表现出有效的抗肿瘤活性[31]。此外，通过阻滞细胞周期抑制CRC的多糖还有当归多糖、桔梗多糖和黄芩多糖等。

1.2.4 抑制癌细胞迁移、侵袭 黄芪多糖是豆科植物黄芪的主要活性成分，可以增强细胞活性，维持细胞的正常结构，降低肺癌患者外周循环髓源性抑制细胞水平，改善机体免疫功能[40]，还可以有效促进抗原递呈能力，发挥CD8+T 细胞的功能，增强机体抑制肿瘤发生发展的能力，表现出多重抗肿瘤作用。此外，黄芪多糖还可以通过改善机体免疫应答，提高机体免疫功能，抑制机体的移植瘤生长。研究表明，黄芪多糖可能是通过调节相关细胞因子的表达从而达到抗结直肠肿瘤生长和转移的作用[41]。

1.2.5 其他 关于中药多糖抗CRC 的研究，还有许多报道，如：云芝多糖辅助放疗抗CRC，最终提升了CRC 细胞凋亡率和细胞增殖抑制率[25]；桑黄多糖通过调控免疫而抑制肿瘤发展进程[26]；桦褐孔菌多糖通过激活炎症小体来抑制CRC[27]；铁皮石斛多糖通过恢复肠道屏障功能，增强肠道抗肿瘤免疫应答来抑制CRC[28]。这些结果也说明了中药多糖在抑制CRC 的进程中发挥重要作用。

通常情况下，中药抗CRC 不是通过单一的作用机制来实现的。例如：在石榴皮抗CRC 的研究中，石榴皮中的安石榴甙是最有效的抗氧化合物，研究表明，安石榴甙主要是通过诱导活性氧介导的S 期细胞周期停滞和HT-29 细胞凋亡这两种作用机制达到抗CRC 的目的[42]。青蒿素衍生物抗CRC 的作用机制主要是通过线粒体介导的途径抑制细胞的迁移并诱导细胞凋亡[43]；黄芩素抗CRC 也是通过抑制CRC 细胞的迁移和增加细胞凋亡，降低结直肠肿瘤的生长和体积[44]。随着中药在CRC 中的应用越来越多，相应的抗CRC 的作用机制也会得到更深入的阐明。

2 总结与展望

中医治疗CRC 与西医的理念不同，中医更强调“整体观”和“带瘤生存”，其治疗目标不仅是杀死癌细胞，控制肿瘤生长，还要提高患者的生活质量，延长患者的生存期。随着中医药技术的快速发展，中药多糖在治疗CRC 中发挥着重要作用。中药多糖的抗CRC 的作用也逐渐受到科研人员的重视，表明多糖在临床上具有巨大的应用潜力。此外，中药多糖在其他疾病中也展现了药理应用的多样性，例如抗氧化[45]、免疫调节、抗肿瘤、抗病毒[46]、降血压[47，48]、局部性湿疹等各种领域均有涉及。随着中药多糖对CRC 的研究日益深入，中药多糖在治疗CRC 上的应用也会越来越多。

由于中药多糖的多样性和复杂性，目前对中药多糖治疗CRC 的信号通路的研究还有待进一步深入。目前研究的中药单体功能大多是在单体单一作用下的结果，但多个单体联合使用是否具有更强效果的协同效应尚不明确。此外，中药多糖治疗CRC 的活性多是在体外或动物模型中观察到的基础研究数据，其临床应用效果还有待进一步验证。因此，在前期研究基础上，将基础实验研究和临床应用研究两种方式相结合，多角度、多层次地挖掘中药多糖治疗CRC 的作用方式和药理机制，对开发中药多糖创新药、精准治疗CRC、完善优化CRC 治疗方案具有重大意义。