三色散凝胶贴膏处方优化

方 媛，刘子修，冯明庆，吴 鹏，王培民，茆 军

［南京中医药大学附属医院（江苏省中医院），江苏 南京 210029］

三色散是江苏省中医院“易层” 贴敷的主要核心成分，具有温经通络、散寒除湿、止痛的功效，临床上可有效控制踝关节、足跟疼痛，急性软组织损伤等［1-4］。凝胶贴膏系指原料药物与适宜的亲水性基质混匀后涂布于背衬材料上制成的贴膏剂，具有载药量大，皮肤适应性好，维持血药浓度平稳等优点［5-6］，故本实验将三色散在传统制备工艺的基础上改善成凝胶贴膏。

凝胶贴膏通常以黏附力指标、感官评价为其成型的评价标准，但无法准确评价其粘弹性、保型性。流变学是研究物质在力的作用下流动和变形的一门学科，其参数可作为皮肤局部半固体制剂的评价标准，对于制剂处方工艺优化、质量控制、储存运输等具有一定指导意义［7-10］。因此，本实验将流变学与黏附力指标相结合，采用正交试验优化三色散凝胶贴膏处方，以期为该制剂辅料筛选提供参考依据。

1 材料

1.1 仪器 ME3002TE/02 型电子天平［梅特勒-托利多仪器（上海） 有限公司］； TYG-Z2L 型真空捏合搅拌机、TYG-SⅢ型涂布机（涿州市滕源阁机械厂）； 分散机电动机（杭州齐威仪器有限公司）； DHR10 流变仪（美国TA 仪器沃特斯公司）。

1.2 试剂与药物 甘油（山东瑞生药用辅料有限公司，批号GY20210301）； EDTA （批号102320210301）、酒石酸（批号102620210601） （湖南尔康制药股份有限公司）； 甘羟铝（批号SG-0613）、AH-106 （批号106331）、EM-178（批号NC-1400-02）、AC-10H （批号5547）、四面弹力布（批号7011） （上海森磊生物科技有限公司）； 薄荷醇（黄山天目薄荷药业有限公司，批号X210101）； 防腐剂（上海冠英生物科技发展有限公司，批号20210406）。三色散醇提物（自制）。水为超纯水（自制）。

2 方法与结果

2.1 凝胶贴膏制备 将三色散组方药材饮片用55%乙醇提取2 次，合并提取液，浓缩至2 g/mL。称取处方量EDTA、甘羟铝、AH-106、甘油，作为A 相，分散搅拌均匀； 称取处方量EM-178、AC-10H、促渗剂、防腐剂、三色散醇提液、超纯水，作为B 相，真空搅拌均匀； 称取处方量酒石酸、超纯水，超声溶解，作为C 相，将A 相、C 相加到B相中，真空搅拌均匀后涂于四面弹力布上，即得。

2.2 初黏力测定 按照2020 年版《中国药典》 四部黏附力测定法中的第一法。

2.3 持黏力测定 按照2020 年版《中国药典》 四部黏附力测定法中的第二法，设置砝码质量为200 g，仪器温度为37 ℃，时间为720 min。

2.4 感官指标评价

2.4.1 渗透情况评分 涂布后立即透布，0 分； 涂布放置一定时间后透布严重，2 分； 涂布放置一定时间后部分透布，4 分； 涂布放置一定时间后略微透布，6 分； 涂布放置一定时间后完全不透布，8 分。

2.4.2 残留情况评分 难以剥离，大片残留，0 分； 较易剥离，较多残留，2 分； 较易剥离，少量残留，4 分； 易剥离，少量残留，6 分； 易剥离，无残留，8 分。

2.5 流变学指标测定 对于性能良好的胶体，其储能模量值不能大于1.0×105Pa，否则会失去初黏力。在低频率状态下，储能模量与初黏力呈负相关，复合黏度与持黏力呈正相关［11］。蠕变扫描可反映贴剂变形的难易程度，蠕变柔量值越小，样品越不易变形，J（t） 大于1.0×10-5时符合黏性标准［12-13］。

2.5.1 储能模量 又名弹性模量，用于表征物体固体性质，以G＇表示，其数值越大，初黏力越小，交联程度、内聚力越大，弹性越好，能承载的药物越多，并且合适值能避免贴膏在储存过程中发生冷流现象［14-15］。

2.5.2 损耗模量 又称为黏性模量，用于表征物体流动性能，反映其发生形变时所损失的能量，以G″表示，其数值越大，贴膏流动性越好，黏性越大，与皮肤接触适应性越强，并可避免贴膏滑移、脱落［16］。

2.5.3 蠕变柔量 蠕变是反映贴膏在一定应力条件下随时间缓慢变形的过程，贴膏在蠕变过程中的应变与应力比值为柔量J，其随时间变化的曲线为蠕变曲线。蠕变柔量值J（t）值越小，膏体形变程度越小，保型性、稳定性越好，贴膏皮肤追随性越理想，贴膏在使用、储存、运输过程中越稳定［17-19］。

2.6 流变学特性研究

2.6.1 振幅扫描 动态振荡试验是在线性黏弹区（LVR）内进行的，故需先对样品LVR 进行确定。LVR 是指膏体产生的形变能完全恢复，其动态模量不随应力或应变的变化而变化的区域，可在一定程度上反映膏体抗流动性、结构稳定性，其范围越大，膏体内部结构越稳定。本实验采用20 mm 夹具，设置应变力为1 ～5 000 Pa，频率为1.0 Hz，对样品进行振幅扫描，确定各辅料用量LVR 的最大剪切应力值。

2.6.2 频率扫描 在凝胶贴膏LVR 范围内，设置恒定应变为1%，频率扫描范围为0.1～100 r/s，分析各辅料用量下值。

2.6.3 蠕变测试 在膏体LVR 的基础上，设置应变力为200 Pa，时间为300 s，恢复时间为600 s。

2.7 AH-106 用量对凝胶贴膏流变学性质的影响 表1、图1 显示，膏体透布评分与AH-106 用量呈负相关，残留情况好，根据感官评价结果，用量为60 g 时较理想； 在低频率条件下，AH-106 用量为40 g 时G＇值最大，其次是60 g，46 g 时最小，与初黏力测定结果一致；ŋ*值随着AH-106用量增加无明显变化，但持黏情况均达到设置参数，凝胶贴膏在此范围内具有较好的内聚力； 在图1C 振幅扫描范围内G＇值均大于G″值，表明凝胶贴膏弹性特征明显，并且随着辅料用量增加G＇值呈上升趋势，其原因可能是AH-106在凝胶贴膏制备过程中充当骨架材料的角色，与交联剂相互交联而形成稳定的立体结构，交联骨架越多，立体结构越稳定，弹性越强，其用量为60 g 时G＇值最大，膏体最稳定； 随着AH-106 用量增加J（t） 值降低，表明当前者用量为60 g 时膏体形变程度较小，具有较好的保型性。综上所述，AH-106 用量范围为60 g 左右。

图1 不同AH-106 用量下三色散凝胶贴膏流变学曲线

表1 不同AH-106 用量下三色散凝胶贴膏流变学参数

2.8 甘羟铝用量对凝胶贴膏流变学性质的影响 表2、图2 显示，随着甘羟铝用量增加膏体透布情况明显，为1 g 时难以从防粘层上剥离，残留情况严重，根据感官评价可知为2.3 g 时较理想； 在低频率条件下，随着甘羟铝用量增加G＇值、ŋ*值升高，随着G＇值增加初黏力降低，随着ŋ*值增加持黏力升高； 在图2C 振幅扫描范围内G＇值大于G″值，前者依次为1.5 g＞2.3 g＞1.8 g＞1.0 g，甘羟铝用量为1.5 g时膏体最稳定，但易透布； 甘羟铝用量为1.0 g 时J（t） 最大，易发生形变，而为2.3 g 时最小，膏体在存放过程中具有良好的保型性。甘羟铝在三色散凝胶贴膏中作为交联调节剂，在贴剂成型过程中提供Al3+与聚合物中骨架材料相结合，促使贴膏更容易涂布，在适宜用量范围内其用量越高，交联密度、内聚强度越高。综上所述，甘羟铝用量范围为1.8～2.3 g。

图2 不同甘羟铝用量下三色散凝胶贴膏流变学曲线

表2 不同甘羟铝用量下三色散凝胶贴膏流变学参数

2.9 甘油用量对凝胶贴膏流变学性质的影响 表3、图3显示，随着甘油用量增加膏体透布情况明显，但均无严重残留情况； 在低频率条件下，凝胶贴膏G＇值、ŋ*值降低，并且随着甘油用量增加其初黏力升高，持黏力均达到“2.3” 项下条件； 在图3C 振幅扫描范围内G＇值大于G″值，甘油用量为250 g 时G＇值最大，为350、400 g 时接近，可能在该范围内改变其用量时对贴膏无明显影响； 在图3D 甘油用量范围内J（t） 值接近，整体上呈升高趋势，并且均表现出良好的保型性。甘油作为保湿剂，在延缓凝胶贴膏失水时的同时也可影响其柔韧性、初黏力，但其用量过大时会降低其黏附能力。综上所述，甘油用量范围为250 ～350 g。

图3 不同甘油凝胶用量下三色散凝胶贴膏流变学曲线

表3 不同甘油用量下三色散凝胶贴膏流变学参数

2.10 酒石酸用量对凝胶贴膏流变学性质的影响 表4、图4 显示，酒石酸用量为2.0 g 时透布情况最好，残留情况良好； 在低频率条件下，随着酒石酸用量增加凝胶贴膏G＇值、ŋ*值降低，并且其初黏力与G＇值呈负相关，持黏力均达到“2.3” 项下条件； 在图4C 振幅扫描范围内G＇值大于G″值，前者依次为2.5 g＞3.5 g＞3 g＞2 g； 酒石酸用量为2.5 g 时J（t）值最小，具有较好的保型性，而为3.5 g 时最大，保型性较差。酒石酸作为交联调节剂，可维持凝胶贴膏酸性环境，有助于Al3+解离，控制交联速度，调节黏度、涂布情况，控制用量，改善胶体状况。综上所述，酒石酸用量范围为2.0～3.0 g。

图4 不同酒石酸用量下三色散凝胶贴膏流变学曲线

表4 不同酒石酸用量下三色散凝胶贴膏流变学参数

2.11 正交试验 表5、图5 显示，在低频率条件下，方案7 G＇值最高，凝胶贴膏初黏力最小，持黏力均达到所设置的标准范围内，最大剪切应力值为依次为方案6＞方案5＞方案7＞方案8＞方案1＞方案2＞方案9＞方案4＞方案3，即方案6 最大，其次是方案5，均不易发生形变；J（t） 值依次为方案5＜方案2＜方案7＜方案9＜方案4＜方案8＜方案1＜方案6＜方案3，即方案5 最小，保型性良好，凝胶贴膏稳定，可知最优处方为方案5 （AH-106、甘油、甘羟铝、酒石酸比例52 ∶300 ∶2 ∶2.5）。但按上述优化处方制备凝胶贴膏固化时间较长，为了提高生产效率，本实验在此基础上对辅料用量进行微调，并进行流变学指标测定、质量标准评价，最终确定为AH-106、甘油、甘羟铝、酒石酸比例55 ∶300 ∶2 ∶3。

表5 正交试验下三色散凝胶贴膏流变学参数

2.12 验证试验 按“2.11” 项下优化处方制备3 批样品，进行验证试验，结果见表6。由此可知，各批样品初黏力均为25 号小球，低频率下G＇值接近，均无渗透、残留情况，表明该工艺稳定可行，所制备的凝胶贴膏符合预期效果。

表6 验证试验结果（n＝3）

3 讨论

在凝胶贴膏制备过程中，AH-106 是影响其粘弹性、内聚力的关键辅料之一； 甘羟铝、酒石酸与AH-106 相结合形成交联体系； 甘油具有保湿性，会对其柔韧性产生重要影响［20-22］。因此，本实验选择上述4 个辅料作为筛选指标。

流变学可通过内部结构特征反映贴膏粘弹性和流动性，黏附性则较为直观的反映出贴膏的成型性。本实验发现，AH-106 对三色散凝胶贴膏LVR、J（t） 值、黏附性、渗透残留情况有较大影响； 甘羟铝用量对凝胶贴膏G＇值、ŋ*值、剪切应力值、渗透残留情况产生影响，过小时难以提供充足的Al3+与AH-106 相结合，在一定程度上降低了内聚强度； 酒石酸可协助调节凝胶贴膏体系pH［22］，使甘羟铝Al3+更易游离从而发生交联反应； 甘油具有保湿性，可维持凝胶贴膏初黏力，方便其储存，并且对其黏附性、渗透残留情况产生一定影响。同时，正交试验方案5 制备的三色散凝胶贴膏粘弹性、保型性、残留情况等均较好，但固化时间较长，导致生产效率降低，故对其进行改良，最终得到最优处方为AH-106、甘油、甘羟铝、酒石酸比例55 ∶300 ∶2 ∶3。另外，储存条件、运输情况的差异会对三色散凝胶贴膏物理特性产生不同影响，今后将对其作进一步研究。