前列腺体积与前列腺癌的非线性关系研究

李杰 顾腾飞 丁佳锋 谢丽丹 李颖 毛卫波 陈挺

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性泌尿生殖系最常见的恶性肿瘤之一。据WHO 数据统计，2020 年新发PCa 141 万例，新增死亡37.5 万例[1]。近年来，我国PCa发病率呈现持续快速增长趋势，2020年已达15.6/10万[2]。前列腺穿刺活检是诊断PCa 的金标准，多项研究证实前列腺体积（prostate volume，PV）与PCa 呈负相关[3-6]。但既往研究多为经直肠超声引导的系统穿刺，且研究人群多为西方人群，前列腺特异性抗原（prostatespecific antigen，PSA）为2～10 ng/mL[7-8]。Tang 等[9]、Wu等[10]在中国人群中开展研究，结果发现随着PV 的增大，PCa 比例明显降低，但以上研究对纳排标准作了限定，分别为PSA 10～50 ng/mL 和PSA 4～20 ng/mL。因此，本研究对PV 与PCa 的非线性关系作一分析，以期为临床更好地把握穿刺指征提供参考，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2021 年1 月至2023 年3 月在丽水市中心医院泌尿外科因PSA 升高或前列腺影像学检查异常初次行前列腺穿刺活检的792 例患者为研究对象，年龄46～88（70.5±10.0）岁；PSA 为9.9（6.3，18.1）ng/mL；游离PSA（fPSA）为1.6（1.0，3.0）ng/mL；fPSA/总PSA（f/tPSA）为0.2（0.1，0.2）；PV 为46.1（32.4，65.7）cm3；PSA 密度（PSAD）为0.2（0.1，0.5）ng/mL/cm3；尿酸（uric acid，UA）为（372.8±95.5）μmol/L；前列腺穿刺针数12（12，12）针；超声检查显示低回声结节395 例，占49.9%；超声弹性成像显示异常163 例，占20.7%；超声造影检查显示异常453 例，占57.3%；MRI检查显示异常595 例，占75.1%；诊断为PCa 381 例，占48.1%。按照PV 四分位数分为4 组，即Q1 组（PV≤32.3 cm3）、Q2 组（PV＞32.3～46.1 cm3）、Q3 组（PV＞46.1～65.6 cm3）、Q4 组（PV＞65.6 cm3），每组198 例。纳入标准：（1）PSA≥4 ng/mL，或B 超/MRI 检查提示存在影像学异常征象；（2）最近1 年内未口服过5α 还原酶抑制剂或其他可能影响PSA 水平的药物；（3）既往未行前列腺穿刺活检；（4）既往未诊断PCa；（5）最近2 周无急性尿路感染或留置导尿管。本研究经本院医学伦理委员会审查通过[批准文号：科研伦审（2023）第（163）号]，所有患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集所有患者年龄、PV、PSA、fPSA、f/tPSA、PSAD、UA、前列腺穿刺针数以及影像学检查结果等临床资料。

1.2.2 前列腺穿刺活检 所有患者入院后完善相关检查，由2 位经验丰富的超声医师进行经会阴前列腺穿刺活检。使用8.0 MHz 双平面直肠内探头（型号：ARIETTA 70，日本日立公司）测量获得前列腺长度、高度和宽度，采用椭圆体公式计算PV。常规行12 针系统活检，结合3.0T 前列腺MRI（型号：Ingenia，荷兰飞利浦公司）进行认知融合，对于超声弹性成像、超声造影或MRI 检查提示明显异常的结节，再进行2～3 针靶向活检。活检标本的病理分析由本院病理科医师完成。

1.3 统计学处理 采用R 4.2.2 统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，多组间比较采用单因素方差分析；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，多组间比较Kruskal-WallisH检验。计数资料组间比较采用χ2检验。采用广义相加模型分析PV 与PCa的非线性关系，绘制两者的平滑曲线拟合图。采用logistic 回归模型分析PCa 风险的影响因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同PV 患者临床资料比较 不同PV 患者PSA、fPSA、f/tPSA、PSAD、UA 以及超声弹性成像异常、超声造影异常、MRI 异常、PCa 的比例比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；而年龄、前列腺穿刺针数比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 不同PV 患者临床资料比较

2.2 PV 与PCa 非线性关系的广义相加模型分析 调整年龄、UA、超声低回声结节、超声弹性成像异常、MRI 异常等混杂因素后，可见PV 与PCa 之间存在L 形曲线关系：当PV≤46.1 cm3时，随着PV 增加，PCa 风险降低（P＜0.05）；当PV＞46.1 cm3时，随着PV 增加，PCa风险变化差异无统计学意义（P＞0.05），见图1。

图1 PV 与PCa 非线性关系的平滑曲线拟合图

2.3 影响PCa 风险的logistic 回归模型分析 调整年龄、UA、超声低回声结节、超声弹性成像异常、MRI 异常等混杂因素后，PV 每增加1 cm3，PCa 风险降低4%（P＜0.05）；按照PV 四分位数转化为分类变量，以Q3组为参照，Q1 组、Q2 组PCa 风险均明显增加，其OR值及95%CI分别为10.19（4.48～23.21）、4.19（1.94～9.04），差异均有统计学意义（均P＜0.05），而Q4 组差异无统计学意义（P＞0.05），与未调整模型结果和平滑曲线拟合结果一致，见表2。

表2 影响PCa 风险的logistic 回归模型分析

3 讨论

目前已有多项研究支持PCa 与PV 呈负相关。Erdogan 等[11]将PV 作为连续变量和二分类变量进行研究，结果显示在PSA 2.5～30.0 ng/mL 范围内，随着PV 的增加，PCa 风险呈下降趋势，而且PV 相比于f/tPSA、PSAD 等能更好地预测PCa 风险。Bruno 等[8]对1 072 例PSA 2～10 ng/mL 的患者进行前列腺穿刺活检，将PV 作为三分类变量，结果发现PCa 与PV、f/tPSA 均呈负相关。Roobol 等[12]的一项欧洲PCa 随机筛查试验，将PV作为重要参数纳入PCa 预测模型，结果显示随着PV 增加，PCa 检出率明显下降。Tang 等[9]纳入国内699 例PSA 10～50 ng/mL 的患者，以PV 60 mL 为界值进行分层分析，结果显示PV 是PCa的独立预测因子，建议在进行PCa 风险咨询时需考虑PV。Wu 等[10]纳入1 486 例PSA 4～20 ng/mL 的患者，将PV 作为二分类变量和多分类变量进行分析，同样证实随着PV 增加，PCa 检出率明显下降；同时建议在中国人群中，考虑使用PV 范围为0～35 mL、＞35～50 mL 和＞50 mL 的前列腺穿刺活检决策。以上研究将PV 作为连续变量或分类变量探讨了其与PCa 之间的关系，但均未进行协变量调整和多模型检测，其效应值可能受到影响。而本研究未严格限定PSA范围，而且调整了多个协变量，进行了平滑曲线拟合，也建立了多个模型，结果证实PV 与PCa 之间存在L 形曲线关系：当PV≤46.1 cm3时，随着PV 增加，PCa 风险降低；当PV＞46.1 cm3时，随着PV 增加，PCa 风险变化差异无统计学意义。既往研究多为系统穿刺活检，而本研究得益于多种影像学检查的开展，如超声弹性成像、超声造影、前列腺MRI 检查等，在此基础上由专科技术人员进行认知融合，系统穿刺结合靶向穿刺，可以最大程度地提高PCa 检出率[13-14]。本研究792 例因PSA 升高或前列腺影像学检查异常而初次行前列腺穿刺的患者PCa诊断率为48.1%，高于既往文献报道的比例[15]。

PCa 风险随着PV 增大而明显降低，具体原因如何，目前已有多位学者作了探讨。Lorenzo 等[16]通过建立机械模型来解释这一现象，结果表明发生良性前列腺增生时，在前列腺中会产生机械应力场，阻碍前列腺肿瘤的生长并限制其侵袭性。Guzman 等[17]从组织解剖学角度证实前列腺增生会导致外周带腺体密度降低、包膜厚度增加，前列腺增生对包膜的扩张加压导致外周带腺体组织受到压缩并诱导其萎缩和纤维化，而80%～85%的PCa 位于外周带。Sellers 等[18]使用MRI 检查测量了430 例年龄18～89 岁的男性前列腺，结果显示体积较大的前列腺外周带平均厚度明显降低，提示外周带只能抵抗移行带生长到某一点的压力，在一定程度上解释了PV 超过一定界值后，PCa 的风险不再降低。此外，也可能是前列腺穿刺活检取样密度不足所致。Ceylan等[19]对1 120 例患者实施不同前列腺穿刺针数，其中229 例（20.4%）接受8 针活检，473 例（42.2%）接受10 针活检，100 例（8.9%）接受12 针活检，140 例（12.5%）接受16 针活检，178 例（15.9%）接受20 针活检，结果显示增加穿刺针数能使肿瘤检出率提高1.06 倍（P＜0.05）。Stone等[20]对436例患者进行经会阴模板穿刺，结果发现活检密度（即穿刺针数/PV）＞1.5 时，PCa 诊断率可提高1.5 倍，而且可以检出更多大体积Gleason 3+3 的PCa。本研究纳入患者的前列腺穿刺活检针数基本为12 针，在大体积前列腺中或许存在取样密度不足的问题，可能导致PV超过一定界值后，PCa检出率趋于平稳。

综上所述，PV与PCa风险呈L形曲线关系，当PV＞46.1 cm3时，随着PV增大，PCa风险变化不明显。建议临床医生在把握前列腺穿刺活检指征时，考虑PV的影响。