度拉糖肽对肥胖2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者肝脏脂肪含量的影响

肖艳新 赵立威 李立琴 何姣

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是我国第一大慢性肝脏疾病，其病理表现为肝实质细胞脂肪变性。NAFLD 病程进展缓慢，如果发展为非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH），则发生肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞肝癌的风险增高[1-2]。肥胖、2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、代谢综合征是NASH 患者进展为肝纤维化的危险因素[3]。胰高血糖素样肽-1 受体（glucagonlike peptide-1 receptor，GLP-1R）激动剂用于治疗T2DM与肥胖，已证实能够降低体重、改善脂质代谢与胰岛素抵抗、减轻炎症反应[4-5]。度拉糖肽是长效GLP-1R 激动剂，与较短效制剂比较，患者具有更好的耐受性和依从性[6]。本研究对肥胖T2DM 合并NAFLD 患者给予度拉糖肽治疗，观察治疗后患者体重、代谢指标及肝脏脂肪含量等指标的变化情况，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2020 年11 月至2021 年7 月在保定市第一中心医院门诊及住院的肥胖T2DM 合并NAFLD患者64 例，42 例给予度拉糖肽治疗（度拉糖肽组），其中男23 例，女19 例，年龄26～61（38.7±7.0）岁；22 例给予利拉鲁肽治疗（利拉鲁肽组），其中男10 例，女12例，年龄23～56（41.1±7.9）岁。两组患者一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。纳入标准：符合1999 年WHO 定义的糖尿病诊断和分型标准[7]；FPG 6.1～10.0 mmol/L 且糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin A1C，HbA1C）6.5%～9.0%；BMI≥24 kg/m2；符合2018 版《非酒精性脂肪性肝病防治指南》有关NAFLD 的诊断[8]。排除标准：既往有甲状腺髓样癌病史、多发性内分泌腺瘤综合征或胰腺炎病史等；各种糖尿病急性并发症，严重慢性并发症，慢性并发症急性发作期；严重心脑血管意外及肝肾功能衰竭、恶性肿瘤、风湿性疾病病史；妊娠或哺乳期女性；入组前3个月应用过影响肝脏脂肪含量或肝功能的药物。本研究经保定市第一中心医院医学伦理委员会审查通过（批准文号：2020073），所有研究对象均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 检测指标 检测两组患者治疗前及治疗24 周后体重等一般资料、代谢指标，并行肝脏影像学检查。抽取空腹静脉血3 mL，采用日本Olympus AU2700 全自动生化分析仪测定血清TC、TG、LDL-C、HDL-C、ALT、AST、FPG、餐后2 h 血糖（2-hour postprandial blood glucose，2 h-PBG）；采用日本爱科来HA8180 高压液相色谱分析法测定HbA1C；采用德国Cobas8000 电化学发光法测定空腹胰岛素；采用美国IMMAGE800 蛋白分析仪散射比浊法测定CRP；采用XS-500i 电阻抗法测定PLT。稳态模型评估胰岛素抵抗指数（homeostatic model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR）=FPG（mmol/L）×空腹胰岛素（uU/mL）/22.5；计算肝纤维化4 因子指数（fibrosis index based on the 4 factor，Fib-4）=[年龄（岁）×AST（U/L）]/[PLT（109/L）×ALT1/2]。采用荷兰Philips 公司EPIQ5 超声仪器进行肝脏超声检查；采用法国Echosens 公司FibroScan 502 测定肝脏脂肪衰减值（controlled attenuation parameters，CAP）。采用美国General Electric 公司64 排CT 仪进行肝脏CT 检查，测定肝脏、脾脏CT值，计算肝/脾CT比值。

1.2.2 治疗方法 度拉糖肽组予度拉糖肽（美国礼来公司，规格：1.5 mg/0.5 mL，批号：S20190022）1.5 mg，1 次/周，皮下注射。利拉鲁肽组予利拉鲁肽（丹麦诺和诺德公司，规格：3 mL/18 mg，批号：J20110026）起始剂量为0.6 mg，1 次/d，皮下注射，若无不可耐受的不良反应，每周增加0.6 mg，至1.8 mg，1 次/d，维持该剂量至随访结束。如无禁忌所有患者均给予二甲双胍（中美上海施贵宝制药有限公司，规格：0.5 g/片，批号：J20120010）0.5 g，3 次/d，口服。同时给予常规饮食、运动指导：在目标能量摄入基础上减少500 kcal/d 能量摄入；建议每周至少运动3 次，每周运动时间150～200 min。血糖达标范围：FPG≤7 mmol/L，2 h-PBG≤10 mmol/L。如治疗12 周后患者FPG 仍未达标，联合其他降糖药物或更改治疗方案，同时患者退出研究。

1.3 统计学处理 采用SPSS 20.0 统计软件。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Wilcoxon 秩和检验。采用多元线性回归分析治疗后Fib-4、CAP、肝/脾CT 比值变化的影响因素。相关性分析采用Pearson 相关或Spearman 秩相关。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后临床资料比较 治疗24 周后，度拉糖肽组体重、BMI、腰围、TC、LDL-C、TG、FPG、2 h-PBG、HbA1C、HOMA-IR、ALT、AST、Fib-4、CRP、CAP 较治疗前下降，HDL-C、肝/脾CT 比值较治疗前升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。利拉鲁肽组体重、BMI、腰围、TG、FPG、2 h-PBG、HbA1C、HOMA-IR、ALT、AST、Fib-4、CAP 较治疗前下降，肝/脾CT 比值较治疗前升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；TC、LDL-C、HDL-C、CRP 与治疗前比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。与利拉鲁肽组比较，度拉糖肽组体重、BMI、腰围、HOMA-IR 和CAP 下降，肝/脾CT 比值升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。与利拉鲁肽组比较，度拉糖肽组体重、BMI、腰围、TC、LDL-C、HbA1C、CRP 和CAP 下降程度更明显，肝/脾CT 比值升高程度更明显（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗24 周后临床资料比较

2.2 度拉糖肽治疗24周后患者CAP、肝/脾CT比值差值与体重、代谢指标及炎症指标的相关性分析 相关性分析显示，体重、BMI、HbA1C下降水平与CAP下降水平均呈正相关（r=0.412、0.405、0.327，均P＜0.05）；体重、BMI、FPG、HOMA-IR 下降水平与肝/脾CT比值升高水平均呈负相关（r=-0.391、-0.449、-0.539、-0.458，均P＜0.05），见表3。

表3 度拉糖肽治疗24 周后患者CAP、肝/脾CT 比值差值与体重、代谢指标及炎症指标的相关性分析

2.3 度拉糖肽治疗24 周后患者CAP、肝/脾CT 比值变化的影响因素 多元线性回归分析显示，以CAP 差值为因变量，以体重、BMI、HbA1C差值为自变量，体重、HbA1C差值是CAP 下降的影响因素（均P＜0.05）；以肝/脾CT 比值差值为因变量，以体重、BMI、FPG、HOMA-IR差值为自变量，FPG、BMI差值是肝/脾CT 比值升高的影响因素（均P＜0.01），见表4。

表4 度拉糖肽治疗24 周后患者CAP、肝/脾CT 比值变化的影响因素

3 讨论

营养过剩是肝细胞脂质过度堆积的根本原因，NAFLD 已成为90%以上的肥胖、近70%的超重和约25%的正常体重患者的主要健康问题[9]。目前尚缺乏有效针对NAFLD 的治疗药物，但减重、饮食和运动生活方式干预是基本治疗措施[10]。研究证实，利拉鲁肽能够改善胰岛素敏感性和脂质代谢，降低体重和肝脏脂肪含量[11]。也有两项研究发现利拉鲁肽治疗12 周并未改善肝脏脂肪含量，但这两项研究只持续12 周，阴性结果可能与干预时间较短有关[12-13]。目前有关度拉糖肽对NAFLD 患者肝脏脂肪含量影响研究较少。本研究给予肥胖T2DM 合并NAFLD 患者度拉糖肽治疗24 周，患者的体重及肝脏脂肪含量下降，肝功能及糖脂代谢紊乱改善，胰岛素抵抗减轻。

Kuchay 等[14]研究发现，给予合并NAFLD 的T2DM患者度拉糖肽治疗24 周，患者体重和肝脏脂肪含量明显下降。本研究应用振动控制瞬时弹性成像技术检测CAP 及肝/脾CT 比值评估肝脏脂肪含量，发现度拉糖肽治疗24 周时患者CAP 下降（20.8±7.5）dB/m，较利拉鲁肽治疗组CAP 水平更低。而肝/脾CT 比值上升0.2±0.1，较利拉鲁肽治疗组水平更高。提示度拉糖肽可减少肝脏脂肪肝含量，与Kuchay 等[14]的研究结果一致。在LEAN 研究中，给予NAFLD 患者利拉鲁肽治疗48周，降低了肝脏脂肪含量并延缓了肝硬化进展[15]。有关度拉糖肽研究发现，度拉糖肽可以降低T2DM 患者肝酶[16]，但并未减少NASH 的血液标志物角蛋白-18 及Ⅲ型前胶原肽水平[17]。本研究显示,度拉糖肽治疗后患者肝酶及Fib-4 较前下降，提示度拉糖肽对NASH 及延缓肝脏纤维化可能有一定作用，但需要病理研究支持。

本研究发现，度拉糖肽治疗24 周后患者体重下降7.7%，与利拉鲁肽治疗组比较，体重水平更低，且多元线性回归分析提示CAP 下降与体重下降密切相关，与既往研究结果一致[14]。既往研究证明，热量限制引起的体重减轻5%～10%可明显改善NAFLD/NASH 病理[18]。Petit等[19]选取口服二甲双胍和（或）胰岛素促泌剂、皮下注射胰岛素血糖控制不佳的T2DM 患者，给予利拉鲁肽1.2 mg、1 次/d 皮下注射治疗24 周后，应用MRI 评估患者肝脏脂肪含量，发现治疗后肝脏脂肪含量下降，且与体重下降呈正相关。本研究结果显示，度拉糖肽降低CAP 作用优于利拉鲁肽，可能与其降低体重更为显著有关。度拉糖肽治疗后患者CRP 水平较利拉鲁肽组水平更低，推测体重下降后患者体内慢性炎症水平下降也是肝脏脂肪含量改善的原因之一。

本研究发现，度拉糖肽治疗24 周后糖脂代谢紊乱明显改善，但较利拉鲁肽治疗组无统计学差异。多元线性回归分析提示CAP 下降与血糖下降密切相关。基础研究显示，肝脏新生脂肪生成受碳水化合物反应元件结合蛋白转录因子调控，而血糖升高时该转录因子水平增高[20]。度拉糖肽可能通过降低血糖从而达到降低肝内脂肪作用。

本研究度拉糖肽治疗组有3 例患者因消化道不良反应退出研究，停药后症状均缓解，无其他严重不良事件发生。度拉糖肽治疗24 周能够有效降低肝脏脂肪含量，优于利拉鲁肽，且安全性良好。本研究样本量小且尚未进行长时间随访，应进一步开展随机对照大样本研究，并延长随访时间，明确度拉糖肽治疗T2DM 合并NAFLD 患者持续作用及是否可延缓或避免肝纤维化发生。