补肾活血安胎汤联合低分子肝素钠治疗抗磷脂综合征型复发性流产疗效

宋彩霞 王燕 段辰晨 徐慧军 （.青岛市中医医院 山东 青岛 66033；.山东中医药大学 济南 50355）

抗磷脂综合征（anti-phospholipid antibody syndrome，APS）是一种系统性自身免疫性疾病，患者体内存在抗磷脂抗体，并易导致动静脉血栓或病理妊娠［1-2］。其属中医学“滑胎”“脉痹”“血证”相关范畴。中医认为本病的发生与先天禀赋不足，耗伤其他脏腑导致的冲任不通、胞宫失养有关。正虚时气血运行缓慢，如与六淫之邪相合亦加重此种状态的程度，日久则由血停发展为血凝，最终致血瘀，由此带来脏腑经络痹阻、功能失调等机体紊乱的状态。故本病的基本病机为肾虚血瘀、邪入血分，可有血热瘀阻证，胞宫瘀血、瘀血阻络、血不循经、血脉不通、瘀血损肾、瘀热入脑等证候变化，而病机关键为瘀血阻络［3］。

APS 导致的复发性流产的治疗目的是为了降低病态妊娠的发展率，其具体表现为尽可能的消除血栓的形成、流产、早产和死胎的发生，减少子痫前期以及胎盘功能不全的风险。当前国际认可的治疗方法是西药肝素联合阿司匹林口服，但会出现骨质疏松、消化道出血、肝肾功能不良、血小板下降等副作用。APS 所致复发性流产患者辨证属中医学“滑胎”范畴，临证时以肾虚血瘀证型多见，运用自拟中药方补肾活血汤配合低分子肝素钠治疗，疗效甚佳，不良反应轻微、妊娠结局好，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将 2016 年1 月—2017 年10 月在青岛市中医医院风湿病科和妇一科门诊就诊患者中符合抗磷脂综合征型复发性流产者60 例随机分为观察组和对照组，每组30 例。观察组年龄22～40 岁，平均（32.49±5.63）岁；对照组年龄24～39 岁，平均（33.53±6.44）岁。2 组患者年龄、抗磷脂抗体阳性率、HCG、E2、孕12 周内流产率、中医症候积分及积分差值等进行统计分析，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 根据2006 年悉尼国际APS会议修订的分类标准符合抗磷脂综合征的诊断［5］，同时有与同一性伴侣连续2 次及2 次以上临床妊娠的丢失。

1.2.2 中医证候诊断标准 参照《中医妇科学》中滑胎篇肾虚证型和血瘀证型，制定肾虚血瘀型为诊断标准。主症：孕早期屡孕屡堕，甚或如期而堕（堕胎次数≥2 次）；小腹隐痛不适，或小腹坠痛，或小腹刺痛，痛处固定；腰膝酸软。次症：（1）腰部隐隐不适；（2）头晕耳鸣；（3）口干咽燥；（4）皮肤干燥、甲错；（5）眩晕健忘；（6）经量稀少色黑血块；（7）消瘦；（8）失眠梦多。舌脉：舌质暗红或紫，舌底脉络迂曲，少津，少苔；脉象或沉细或弱。其中具备主要症状和次要症状各1 项或1 项以上，舌脉相符者。

1.3 入选标准

1.3.1 纳入标准

（1）20～40 岁的成年女性，经血清HCG 及妇科彩超确诊为宫内妊娠；（2）诊断符合抗磷脂综合征、复发性流产标准者；（3）符合中医辨证分型之滑胎肾虚血瘀证型标准者。

1.3.2 排除标准

（1）不符合血栓前状态的RSA 患者；（2）经诊断为异位妊娠、葡萄胎、双胎妊娠或行辅助生殖技术的患者；（3）试验者未按试验规范用药治疗或自动撤出者；（4）因身体其他不适无法按照治疗方案继续治疗者；（5）研究期间服用其他药物者。

3.能借助文本中吃饺子等细节描写感受父母之间“如茉莉一般的真爱”；初步体会细节描写在布局谋篇中的妙用。

1.4 治疗方法

1.4.1 观察组 口服补肾活血安胎汤联合低分子肝素钠注射液治疗方案，补肾活血安胎汤药物组成：川续断15 g，桑寄生15 g，菟丝子15 g，阿胶6 g烊化，当归9 g，炒白芍15 g，川芎9 g，泽泻12 g，茯苓15 g，炒白术15 g，党参15 g，炙黄芪15 g，炙甘草6 g。从确定妊娠时即开始应用，每日1 剂，400 mL 分早、晚2 次饭后温服，同时应用低分子肝素钠注射液5 000 IU 皮下注射治疗。2 周为1 个疗程，连续用药至妊娠12 周。

1.4.2 对照组 给予低分子肝素钠注射液皮下注射治疗，妊娠开始时即进行皮下注射。2周为1 个疗程，连续用药至妊娠12 周。

1.5 观察指标

1.5.1 症状改善情况 观察患者是否出现阴道出血，出血量、色、质的改变，记录血块变化，以及腹痛、腰膝酸痛的改善或进展情况。

1.5.2 疗效性观察指标 每2 周测定抗心磷脂抗体（ACL）、血栓弹力图，比较ACL 变化及血栓弹力图变化情况；到妊娠5～8 周再测血清β-人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）、雌二醇（E2），观察心指数（CI）变化情况，观察孕12 周流产率、中医证候积分及积分差值改善情况。

1.6 注意事项

治疗期间注意休息、禁食油腻辛辣等，避免感染、并禁止与其他药物同用。

1.7 疗效评定标准

（1）治愈：妊娠超过既往流产月份，临床症状和（或）体征基本消失，血栓标志物正常范围或转为阴性，血栓标志物水平≥95%；（2）显效：妊娠超过既往流产月份，临床症状和（或）体征好转，血栓标志物实验室诊断有所缓解，70%≤血栓标志物水平＜95%；（3）有效：妊娠未超过既往流产月份，但临床症状和（或）体征好转，血栓标志物水平较前下降，30%≤血栓标志物水平＜70%；（4）无效：妊娠未超过既往流产月份，临床症状和（或）体征无改善，血栓标志物水平同前，血栓标志物水平＜30%。

1.8 症状量化分级标准

根据滑胎肾虚血瘀型特点，参照《中医新药临床研究指导原则》［6］症状评分量表，见表1、表2。

表1 主要症状积分表

表2 次要症状积分表

1.9 统计学方法

2 结果

2.1 2 组治疗后有效率比较

观察组疗效与对照组比较有明显差异（χ2=1.89，P＜0.05），总有效率达到93.33%。见表3。

表3 2组临床疗效比较（n=30） 例

2.2 2 组实验室结果比较

观察组与对照组在ACL、β-HCG、E2、CI 方面比较有显著差异（χ2=18.765，P＜0.01）。见表4。

表4 2组治疗实验室结果比较（，n=30）

表4 2组治疗实验室结果比较（，n=30）

注：与对照组治疗后比较，*P＜0.05。

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2.3 2 组患者妊娠结局比较

观察组流产率13.33%，明显低于对照组的23.33%（χ2=13.532，P＜0.05）。

2.4 2 组治疗前后中医证候积分及积分差值比较

观察组和对照组治疗前积分无显著性差异，治疗后2 组患者证候积分均降低，且与治疗前比较有明显差异（P＜0.05）。2 组患者治疗后中医证候积分差值具有明显差异（P＜0.05），由此证明2 组方案均能改善症状，而观察组优于对照组。见表5。

表5 2组患者治疗前后中医证候积分及积分差值比较（，n=30） 分

表5 2组患者治疗前后中医证候积分及积分差值比较（，n=30） 分

注：与对照组比较，*P＜0.05。

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3 讨论

APS 是以反复形成动静脉血栓，抗磷脂抗体持续为阳性以及病态妊娠的发生为主要表现的非炎症性疾病。本病异质性强，临床可表现为各种血栓症状、习惯性流产或胎死腹中、血小板减少等特征，其抗心磷脂抗体、狼疮抗凝因子等抗磷脂抗体为阳性。

目前，抗磷脂综合征的病因不明，可能与遗传基因的易感性，感染、肿瘤、药物引起的免疫病相关性疾病。有相关研究发现aPLs 是一组以磷脂和（或）磷脂结合蛋白为靶抗原的自身抗体谱，其对应的抗原靶点的广泛性决定了APS 疾病发病的复杂性。对母体来说，妊娠是相当于一次半移植状态，之所以有反复流产的发生，可能与机体自身免疫功能过强以及血液处于高凝状态有关。目前公认的病态妊娠的发病机制主要与胎盘内血管血栓的形成和相关血管病变有关。

相关文献报道，患者体内血清中高滴度的抗磷脂抗体的存在是其易形成血栓的关键因素，而其中β2糖蛋白1（β2-GP1）是磷脂以及其抗体anti-β2-GP1 结合的辅助因子，又是aPLs 的关键靶抗原，在APS 血栓形成的病理过程中起到关键作用［7］。肝素具有十分强大的抗凝作用，一些抗凝因子和与肝素辅因子灭活有关的凝血因子会被肝素进入体内后形成的复合物灭活，并且肝素还能通过促进释放内皮结合的组织因子途径产生的抑制物，进而灭活相关因子。肝素在体外通过诱导或抑制血小板聚集，从而改变血管壁的通透性。所以其对于抗磷脂抗体引发的血栓形成、胎盘微循环阻塞、胚胎或胎儿缺血缺氧具有明显的抑制作用［8］。

抗磷脂综合征引起的病态妊娠中医学称之为“滑胎”，也称“数堕胎”“屡孕屡堕”。《诸病源候论·妊娠数堕胎侯》中指出：“候其妊娠而恒腰痛者，喜堕胎。”提出肾虚与滑胎的密切关系。《妇人大全良方·妊娠数堕胎方论》中写到：“若血气虚损者，子脏为风寒所苦，则血气不足，故不能养胎。”认为滑胎是由于气血虚损以致于胎失所养，只有气血旺盛，脏腑功能正常，胎儿才赖有所养。《医林改错》曰：“不止子宫内，先有瘀血占其地，胎至三月再长，其内无容身之地……故小产。”指出瘀血与滑胎有密切关系，部分病态妊娠的患者是因其子宫中本就有瘀血的存在，当胚胎在宫内着床之后，随着其体积的增大以及对营养物质需求的增多，瘀血与胚胎形成了竞争关系，相互抑制，这与现代医学中先兆流产、胎儿宫内生长发育受限的观念相吻合。临床中最常见症状多为屡孕屡堕、少腹隐痛、孕后容易腰酸腿软、舌淡紫暗或黯淡、脉细涩的一类，其辨证多为肾虚血瘀型。

古代许多医家认为胚胎发育与肾关系密切，肾为先天之本，主藏精，主生殖，胚胎的着床发育均有赖于先天肾气的充足与肾精的濡养。罗元恺［9］认为，胎发陨堕的根本原因是肾虚受胎不实，冲任不固或气血亏损。学者认为复发性流产患者中，较为多见的为肾虚血瘀证，疾病本是肾虚，疾病之标是血瘀，血瘀由肾虚引发，血瘀又致使肾虚更甚，肾虚血瘀是其基本病机，所以补肾安胎是首要治疗原则［10-11］。陨胎阻滞胞中，新血不循经，瘀血阻滞，治以活血化瘀、逐瘀安胎法屡见不鲜［12］。曲秀芬也认为，抗心磷脂抗体阳性所致的复发性流产的病因多为肾虚血瘀，气血不足，治疗当补肾益气、健脾养血为核心，兼施祛瘀生新之法［13］。故而抗磷脂抗体综合征相关的复发性流产的本质是先天禀赋不足，气虚血少，后天脾虚无以充养先天肾精，肾气愈虚，从而固摄封藏功能减低，加之瘀血痹阻脉络，瘀阻宫胞，肾虚血瘀以致胎不成实。临床诊治本病应辨病与辨证相结合，因势利导，补肾调脾、调补气血、通达冲任，并注重活血化瘀，使肾精充盛，气血通畅，血海充盈，以达到更好的疗效。

现代医学认为，本病的发生多因持续性抗磷脂抗体的存在使机体处于高凝状态，因血管内血栓的形成，引起管腔不同程度闭塞，内皮细胞肿胀等病理表现。因此运用具有抗血小板聚集以及抗凝的活血化瘀药物是治疗本病的基本原则。抗磷脂抗体综合征所导致的病态妊娠的治疗应遵从中医理论中的“治未病”“预培其损”，故孕前干预非常重要。临床上对于未发生血栓的抗磷脂综合征的患者，一般予以阿司匹林作为一级预防，而不需要抗凝治疗。对于已发生血栓或者病情严重的患者，应强调中西医结合治疗。中医主张在孕早期注重清热补肾安胎，如运用续断、桑寄生、菟丝子等，孕中晚期应以补肾健脾为治疗原则，可以适当配伍白术、党参、茯苓等，在整个孕期都可以辅助运用一些养血活血的药物，如当归、川芎、阿胶、白芍等。

本研究自拟方补肾化瘀汤，桑寄生养血安胎，补肝肾，强筋骨；川续断补益肝肾，强筋健骨，调补血脉；菟丝子补益肝肾，固精缩尿，明目，安胎止泻；阿胶滋阴润肺肾，能补阴血、止血，使血脉安，养血和营止痛；当归、川芎能调肝和血，养血活血，行血中之滞；白术、茯苓、泽泻健脾益气渗湿，以资生之源；黄芪、党参加强益气健脾养血之功；炙甘草调和诸药，补中益气。诸药合用，以补益脾肾，益气活血，养血安胎，化滞祛湿，使气充而血沛，气血运行调畅，共奏补肾化瘀、安胎痛止之效。现代药理学研究认为： 当归中的阿魏酸能增加前列环素（PGI2）的生物活性，对抗血栓素A2（TXA2）的生物活性，增高PGI2/TXA2的值，进而抑制血小板凝聚；川芎中含有的川芎嗪可以抑制血小板聚集，提高纤溶活性；白芍作为抗炎及调节免疫的代表药物，可抑制由于抗磷脂抗体的持续存在而激活补体所导致的免疫异常；黄芪中的黄芪多糖可以通过调节机体的细胞因子表达水平，起到调节免疫的作用；而甘草中的甘草酸由于在结构上与糖皮质激素相似，故作为糖皮质激素的替代治疗，从而起到抗炎、抗血管变态反应的作用。

本研究观察组采用中药补肾活血安胎汤配合低分子肝素钠，对照组应用低分子肝素钠皮下注射治疗抗磷脂综合征型复发性流产的疗效观察，对2组患者血清中ACL、抗体转阴率、血栓弹力图变化、血清β-HCG、E2，观察孕12 周流产率及治疗前后中医证候积分及积分差值进行比较。试验结果表明，中西药结合治疗较单用西药治疗有显著性差异，总有效率达到93.30%，在ACL、β-HCG、E2、血栓弹力图综合凝血指数有明显改善，存在显著性差异，12 周流产率明显降低，治疗后中医证候积分及积分差值显著下降。因此中药补肾活血安胎汤配合低分子肝素钠治疗抗磷脂综合征型复发性流产，体现了中医药减毒增效对症调整、改善临床症状、提高患者孕期舒适度、提高孕期生活质量的优势，又利用了西药快速起效直到病所的优势，中西药合理结合，优势互补，值得临床推广应用。