升降散加味对吉西他滨所致血小板减少症的临床观察❋

李志华,杨雪莲,周熙琳,黄美琴△,倪建俐,麻志恒

(1.上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院,上海 202150;2.上海市浦东新区公利医院,上海 200135)

肿瘤化疗所致的血小板减少症(chemotherapy induced thrombocytopenia,CIT)为最常见的化疗相关性骨髓抑制之一,可增加出血风险、延长住院时间、增加医疗费用,严重时可导致死亡[1]。西医肿瘤专家们就CIT的二级预防概念和方法等形成了共识[1-2]。与此同时,中医肿瘤专家也在不断探索中医药预防CIT的有效路径。查阅相关文献可知,中医多将CIT归入“虚证”“虚劳”“血证”等范畴,并以从脾论治、从肾论治、从肝论治、从肝肾论治为大法[3]。但笔者在多年的临床实践中发现,CIT患者除了一般的虚证表现外,大都存在郁热内聚、迫血妄行的症状,如心烦低热、皮肤瘀斑、牙龈出血等。在此基础上采用功能清解郁热、凉血散瘀的升降散加味进行治疗,对吉西他滨引起的CIT取得了显著疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取 2019年12月至2020 年10月在上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院就诊,拟吉西他滨化疗的肿瘤患者60例作为研究对象,随机分为对照组、治疗组各30例。其中,对照组男性15 例,女性15 例;年龄35～65岁,平均年龄(51.58±9.75)岁;肺癌 13例,胃癌6例,直肠癌4例,乳腺癌 4例,胰腺癌3例。治疗组男性16 例,女性14 例;年龄36～68岁,平均年龄(52.15±10.05)岁;肺癌 14 例,胃癌7 例,直肠癌3例,乳腺癌 4例,胰腺癌2例。2组患者年龄、性别、疾病种类比较,差异均无统计学意义,具有可比性(P>0.05)。

1.2 纳入标准

临床病理诊断明确,拟吉西他滨方案化疗者;治疗前血小板(platelet,PLT)计数正常,化疗后参照化疗所致CIT的诊断标准[1],PLT<100×109/L者;预计生存时间≥3个月,主要器官功能基本正常,无严重合并症者;卡氏生存质量评分≥80分者;能连续完成2个周期化疗的患者。

1.3 排除标准

严重心肺功能不全,有活动性出血的患者;血液系统疾病患者;治疗前经过重组人血小板生成素、重组人白介素Ⅱ等相关药物治疗者;对中药过敏者;出现消化道、颅内等部位自发性出血倾向的患者。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组 经吉西他滨方案化疗后采用西医对症基础治疗。吉西他滨购自江苏豪森药业股份有限公司,国药准字H20030105,用药剂量为1.0 g/m2,通过静脉滴注于第1和第8天进行化疗。对PLT降至50×109/L及以下的患者,化疗结束24 h后采用注射用重组人白介素-Ⅱ(齐鲁制药有限公司产品,国药准字S20030017)进行皮下注射,给药剂量为300 U/kg,每日1次,当PLT恢复到>100×109/L时停药。治疗过程中如出现PLT<30×109/L的情况,将给予患者输注血小板悬液。疗程2周。

1.4.2 治疗组 在对照组治疗方案基础上加服升降散加味方(僵蚕10 g,蝉蜕6 g,片姜黄6 g,生大黄3 g,水牛角30 g,仙鹤草60 g,生地黄30 g,黄精15 g,花生衣30 g)。诸药加水后煎至 200 mL,每日1剂,分2次服用,连服14 剂,由本院药剂科统一煎制。

1.5 观察指标

1.5.1 PLT计数变化 记录2组患者化疗前及化疗后第4、7、10、14天时PLT的变化。同时注意监测肝肾功能。

1.5.2 PLT恢复情况 记录2组患者化疗后PLT最低值及PLT低于75×109/L、100×109/L的持续时间。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

2组患者连续化疗2个疗程后均未出现输注血小板病例,也未出现活动性出血病例,肝肾功能均未见异常。

2.2 治疗前后PLT计数比较

化疗前2组患者PLT计数比较差异无统计学意义(P>0.05);化疗后2组患者PLT计数较化疗前均有不同程度下降(P<0.05);治疗组患者化疗后PLT计数高于对照组,在化疗后第7、10、14天时比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 化疗前后PLT计数比较

2.3 2 治疗后PLT恢复情况 治疗组患者化疗后PLT最低值高于对照组(P<0.05),PLT低于75×109/L、100×109/L持续时间明显低于对照组(P<0.05),提示治疗组患者PLT恢复时间较对照组明显缩短。见表2。

表2 化疗后PLT恢复情况

3 讨论

CIT是肿瘤化疗中最常见的不良反应之一。在当前的肿瘤化疗方案中,含有吉西他滨的化疗方案导致CIT的发生率最高,达36.9%[2],因此本次研究选择采用吉西他滨化疗方案的肿瘤患者为研究对象。目前临床针对CIT的治疗,西医治疗主要采用白介素-Ⅱ、输注血小板、重组人血小板生成素等方法,其中白介素Ⅱ疗程较长、价格昂贵且疗效不佳;反复输注血小板则易导致输注无效[4-5];长期或大剂量应用重组人血小板生成素可能产生抗血小板生成素的风险[6]。以上方法在临床应用中均达不到满意疗效。

近年来,中医中药防治CIT取得了较好的效果[7]。但在CIT的病机认识方面,较多偏重其“虚”的一面,多数学者将其归为中医学中的“虚证”或“血虚”,因此治疗方法也多以“补”为主。经过长期的临床观察,笔者发现相当一部分CIT患者的临床表现与“虚证”并不完全吻合,如反复低热,皮肤瘀斑,牙龈出血,烦躁便秘,失眠多梦,舌质暗红,脉多弦数等症状与中医“郁热”理论有关,为热邪内郁、迫血妄行所致。由于热郁于内,故临床可见反复低热;血行于外,则出现皮肤瘀斑、牙龈出血;郁热内结、热扰心神,故见烦躁便秘、失眠多梦。热毒为本、体虚为标,故而出现“大实若羸状”的症状表现,这与赵伟鹏等[8]的观点不谋而合。

据考,郁热理论萌芽于《黄帝内经》,发展于《伤寒杂病论》,在《温病学》中得以完善[9]。后世医家在此基础上阐释发挥,并在临床广泛应用。如《素问·调经论篇》有“上焦不通利则皮肤致密,腠理闭塞,玄府不通,卫气不得泄越,故外热”之论[10],并立“火郁发之”的治则。《伤寒论》第四十八条“设面色缘缘正赤者,阳气怫郁在表,当解之熏之”,指出郁热病机是“阳气怫郁,气机郁滞”[11],并强调条畅气机在治疗郁热中的重要意义。当代温病大家赵绍琴则始终将宣透思想贯穿于温病和内伤杂病的治疗中,旨在宣畅气机,解除郁热[12]。

CIT之郁热,是为药毒之“热”郁于体内。朱立等[13]认为吉西他滨为“热药”,经静脉滴注后,这种“热药”在杀灭患者体内癌细胞的同时,其“毒”也会稽留体内,使郁热瘀滞,耗气伤阴,导致营阴不足,出现血小板减少、皮肤斑疹等表现。此外,肿瘤患者多忧思过虑,易致气机郁滞。因此,“热郁”与“气郁”相加,形成郁热于里、血行脉外的病理变化,促使了CIT的发生。面对这种情况,治疗应遵循“热者清之,郁者散之”的原则,以清解郁热、凉血散瘀为大法。

升降散(僵蚕、蝉蜕、片姜黄、生大黄)源自《万病回春》中“治肿项大头病、虾蟆瘟病”的内府仙方。其中僵蚕为君,升清散火;蝉蜕为臣,清热解表、宣毒透达;姜黄为佐,行气活血解郁;大黄为使,苦寒降火。该方主要针对郁热证而设,具有条畅气机、宣郁散火之功。后世医家将其广泛用于治疗内、外、妇、儿、五官、皮科等多种疾病,每获良效[14]。近代名医、温病大家赵绍琴对该方极为欣赏,认为“凡有郁热者,不论外感内伤,皆可用之”。他在治疗温热病、血小板减少症等病证时,灵活运用升降散加减均取得良效[15]。考虑到CIT患者既患癌症,气机郁滞,又有“药毒”内郁,故在升降散的基础上加入了仙鹤草、黄精、水牛角、花生衣等药,旨在进一步提高疗效。其中,仙鹤草又名脱力草,具收敛止血、补虚之功;花生衣能止血、散瘀、消肿;水牛角功专清热解毒、凉血化瘀;生地黄、黄精益精填髓。诸药结合,共奏清解郁热,养阴散瘀之效。早期药理研究表明,仙鹤草[16]、生地黄[17]、水牛角[18]、花生衣[19]都能升高PLT数量,起到止血的作用,而黄精具有抗肿瘤及增强机体免疫力的功能[20]。近代名医王立三发现,在临床大剂量应用仙鹤草可以同时提高PLT数量并减轻癌痛[21]。

本研究在综合研读历代中医文献、深入学习前贤用药经验以及结合现有临床药理知识的基础上,首次尝试运用加味升降散治疗吉西他滨所致CIT。研究结果显示,治疗组患者在化疗后的PLT计数明显高于对照组,尤其是在化疗后的第7、10和14天;同时,治疗组患者的血小板恢复速度也明显优于对照组。本研究结果证实升降散加味方可有效防治吉西他滨所致CIT,值得临床推广。