肝细胞癌患者肝切除术后感染研究进展*

谭 兵 马亚楠 任超逸 张健东

1 天津市第三中心医院检验科 天津市重症疾病体外生命支持重点实验室 天津市肝胆研究所 300170; 2 天津市第三中心医院肝胆外科

原发性肝癌是一种高发病率、高死亡率的恶性肿瘤疾病,其在我国乃至世界范围内普遍多发,严重危害人类健康。根据病理类型不同,可将原发性肝癌分为肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)、肝内胆管细胞癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)和混合型三种不同病理类型。其中HCC是最常见的病理类型,占75%～85%[1]。

目前,根治性肝切除术仍然是HCC主要且有效的治疗手段,但术后并发症的存在对肝切除术的预后影响较大,综合多项临床分析数据发现,其中术后感染并发症的总发生率可达8.2%～15%[2-4]。术后感染并发症不仅严重影响患者预后,延长住院时间,增加治疗费用,甚至可导致患者术后死亡。因此对肝癌切除术术后感染积极预防和早期控制对患者预后十分重要。本篇综述就肝癌切除术术后感染基本类型进行简单介绍,对影响术后感染的危险因素、影响机制及其相应有效防控手段展开论述。

1 肝癌切除术患者术后感染类型

根据术后感染发生部位不同,可以将肝癌切除术的术后感染分为手术部位感染(Surgical-site infection,SSI)、腹腔内感染(Intra-abdominal infection,IAI)、肺部感染、胆道感染等多种类型。

SSI是肝癌切除术术后感染主要类型,发生率约10%[5]。通常发生在术后1周内,根据发生的部位不同,主要包括表浅切口感染、深部切口感染和器官/腔隙感染。SSI的发生会引起伤口愈合缓慢,延长住院时间,影响肝切除术预后,在多重耐药菌感染等极端情况下甚至可以造成患者死亡。IAI在一些研究中被视为肝切除术最常见的术后感染类型,发病率达9.0%[6]。IAI 患者通常表现为腹痛以及局部和全身炎症的迹象,感染后期发生器官衰竭患者可表现为低血压和灌注不足等。肝癌切除术后引起的肺部感染以肺炎和胸腔积液为主,肺炎发病率在4.7%～9.6%[7]。主要表现为外周血白细胞增多、脓性支气管分泌物增多、发热以及相关肺部影像学改变。

2 肝癌切除术术后感染相关危险因素

术后感染诱发的炎症环境可能促进肿瘤复发和转移,严重感染甚至会造成患者死亡。患者基础疾病、年龄、手术时间、术中出血、输血、白蛋白水平、营养状况、胆漏、术后引流管滞留时间等因素与肝切除术患者术后感染存在相关性。

2.1 肝硬化 肝硬化(Hepatic cirrhosis)是一种慢性进行性的肝脏疾病,其与肝细胞癌的发生和预后密切相关。肝硬化患者易发细菌感染主要与免疫功能障碍、肠道菌群改变以及细菌易位等多种因素有关。

肝硬化患者的肝脏组织合成蛋白质能力减弱,也可能会造成抗原识别受体、免疫球蛋白、补体等免疫相关蛋白质分泌减少,使机体抗感染能力下降,这种多方面的免疫功能障碍也有利于肠道细菌易位的发生。细菌易位在失代偿期肝硬化中较为常见。有文献指出,失代偿性肝硬化与病原体的细菌易位和病原体相关分子模式相关,其进入门静脉和全身循环刺激激活宿主免疫细胞上的模式识别受体 (PRR) 并触发细胞因子和趋化因子的上调和释放,加剧肠道炎症和肠道组织高渗透性,增强肠道通透性,进一步促进细菌易位的发生[8]。

2.2 糖尿病 糖尿病是一种以血糖升高为主要症状的慢性代谢紊乱疾病。糖尿病患者由于高血糖等因素影响,免疫功能存在障碍,其更易受到病原体侵袭。高血糖导致内皮功能障碍和延长炎症状态,延缓术后伤口愈合,增加手术伤口被细菌感染的风险[9]。另一方面,肝细胞癌切除术患者自身肝功能存在障碍,肝功能受损导致肝脏灭活胰高血糖素能力下降,增加被细菌感染的风险。

2.3 年龄 年龄是肝细胞癌切除术发生术后感染的主要危险因素之一,其主要原因与免疫力下降以及机体功能减退等方面有关[10]。衰老过程中机体积累的损伤会增加衰老细胞的数量,导致慢性炎症持续存在和免疫功能失调,从而增加衰老机体对病原体的易感性。衰老会影响淋巴细胞的细胞信号传导,导致细胞内部缺陷而影响其功能,造成免疫衰老[11]。衰老引起肝脏生理变化,也使得肝脏代谢功能减弱以及蛋白质合成能力下降,间接引起抗感染免疫功能减弱。

2.4 手术时间 肝细胞癌切除术的围手术期管理对手术预后十分重要,如手术时间、切口大小、围手术期输血等因素都与肝切除术术后并发症相关。Eduardo Chacon等人研究发现,手术时间超3h会使患者感染并发症发生率增加1倍,超过8h则风险增加6倍[12]。由此可见,手术时间与肝癌切除术术后感染的发生密切相关。

随着手术时间延长,长时间暴露开放切口会增加患者细菌污染的风险;较长的手术时间使切口组织干燥,这也会增加伤口感染的可能性;随着手术进行,伤口组织的抗生素浓度会逐渐降低,如果在手术过程中不重新给药,抗生素的浓度可能不足,易引起术后感染的发生[13]。

2.5 术中出血 术中失血是肝癌切除术发生术后并发症的独立危险因素,与术后感染存在相关性。Tousif Kabir等人在一项回顾性研究发现,术中失血量与HCC切除术的术后并发症独立相关,术中失血量增加预示发热、肺炎等并发症发生可能性更高[14];当术中出血时,会导致肝脏和肠道缺血,进一步导致肝细胞结构和功能受损,影响其代谢和免疫功能。此外,肠黏膜容易因缺血缺氧引起肠道菌群移位,导致感染性并发症。手术创伤相关的术中失血导致血流量减少、局部组织缺氧,引起代谢和微环境改变,引起过度早期炎症反应。而炎症介质的增加影响各种细胞类型(如巨噬细胞和淋巴细胞)的细胞介导免疫,导致全身免疫反应抑制,增加对感染的易感性和对肿瘤的免疫抑制。失血会直接或间接引起机体的免疫抑制状态,影响肝脏正常生理功能,减少免疫细胞的数量,抑制正常的抗感染免疫。

2.6 围手术期输血 对于接受肝癌切除术等大手术的患者,输注浓缩红细胞(PRBC)、新鲜冷冻血浆 (FFP)、血小板或冷沉淀物对于维持止血、纠正异常凝血和确保足够的组织灌注和氧合至关重要。但同种异体输血存在潜在的感染风险,如输血后乙肝、丙肝或HIV、细菌污染以及溶血性输血反应等,这些因素都可增加术后感染率[15]。

2.7 白蛋白水平 白蛋白(ALB)可以反映机体肝脏储备能力,也可以代表机体的营养状况,术后ALB水平下降可增加感染的易感性。肝癌患者由于肝细胞合成受损,水钠潴留增多,使白蛋白水平下降,引起低蛋白血症,增加了感染的易感性。

低蛋白血症与感染紧密联系,一方面感染是急性期低蛋白血症最常见的诱因;另一方面,患者肝储备功能下降会引起低蛋白血症,此时机体免疫功能降低,易发生感染[16]。白蛋白可以作为转运一些抗生素的载体。低白蛋白血症会增加给药药物的未结合部分,未结合部分可分布在血浆中未发生作用并逐渐被清除。因此低白蛋白血症会增加药物的表观分布容积(VD)和清除率(CL),随着时间的推移降低血清中的有效浓度,对于具有较高最低抑制浓度(MIC)的细菌而言,该药物的抑菌效果可能会被削弱[17]。

2.8 其他危险因素 胆漏、术前营养状况、引流管滞留时间、住院时间等其他因素也有报道与HCC术后感染相关。其中胆漏是术后器官(或腔隙)手术伤口感染的最强危险因素[18],发生胆漏时,感染性胆汁引流不畅,易造成胆汁淤积并引发二次感染。肝内胆汁淤积,无法排入肠道,很容易被微生物定殖,造成感染。施行肝癌切除术后会产生腹水,需要通过腹腔引流管排出,但引流管放置时间过长与发生术后感染的风险密切相关。Yuan Zhao 等[19]研究发现肝细胞癌切除术患者术后引流时间>72h更易出现感染并发症。随着引流管放置时间越长,因患者活动造成引流管松动脱落、住院时间延长等原因可增加细菌逆行感染概率。随着住院时间延长,经历肝切除的患者伤口长时间暴露于医院环境,交叉感染医院多重耐药病原菌机会增加,术后伤口感染发生率也随之增加。

3 肝癌切除术术后感染预防策略

针对肝癌切除术患者制定相应的预防措施,对于减少术后感染的发生有重要意义。目前已有部分针对肝癌切除术围手术期管理的专家共识,旨在帮助肝癌切除术后患者实现加速康复外科(Enhanced recovery after surgery, ERAS),减少术后并发症,改善患者生存状况[20]。

患者原发疾病、术前全身状态及肝功能、手术范围、术中失血输血等多种因素都与感染性并发症发生相关。术前评估并积极治疗能够有效预防术后感染的发生,对于糖尿病患者,应在术前定期监测评估血糖,根据患者的胰岛素敏感性合理制定胰岛素使用策略,围手术期胰岛素强化治疗可以有效控制血糖稳定。对于失代偿期肝硬化和肝癌患者,由于肝功能损伤造成白蛋白合成减少,可以纠正低蛋白血症,减轻炎症反应的发生。此外,由于肝硬化患者自发细菌感染大多来自肠道菌易位,可以在术前口服或全身使用抗生素,防止术后感染;同时注意严格管控抗生素使用,减少多重耐药菌感染率。

术中手术时间越长,术后感染概率越大。从基于循证医学理念的ERAS角度出发,术前成立多学科专家组讨论手术方案,共同设计准确的切除方案,医护结合,确保高质量,优化手术准备流程,合理缩减手术时间,减少手术并发症的发生。围手术期输血往往因术中失血而存在,在手术中为更好地控制失血量,可以采用肝实质横断前断流术、低中心静脉压麻醉,减少血液流入,还可使用热凝固剂、双极血管密封剂等来辅助止血[21]。术后尽可能避免输血,对于必须输血的患者,建议每次输注一个单位的浓缩红细胞,并在每次输注后重新评估监测血红蛋白和临床症状。术后放置引流管时间过长也会造成细菌逆行感染,此外住院时间的延长会增加医院感染发生率,在肝切除术患者术后应制定合理的护理计划,做好手术伤口消毒工作,补充白蛋白和营养物质,维护患者肝功能,尽可能减少住院时间。

4 总结

目前肝癌及其术后并发症仍然在危害广大患者生命健康,虽然肝癌的治疗手段趋于完备成熟,但其术后感染、出血、腹腔积液、肝功能衰竭等并发症影响着手术治疗效果,造成医疗资源浪费,甚至危及患者生命安全,因此对肝癌切除术术后并发症危险因素进行深入研究尤为重要。临床医生可以针对性地制定合理的、个性化的围手术期管理方案,依据患者实际临床症状和实验室检验结果来综合性地预测术后感染发生风险,发现术后感染高风险患者并及时尽早进行治疗和预防,以改善患者预后。