嗜酸细胞性乳头状肾细胞癌2例临床病理学分析

李 君 刘 莎

湖北省钟祥市人民医院病理科，湖北钟祥 431900

乳头状肾细胞癌是肾细胞癌的一种常见类型，典型的特征是乳头状或管状乳头状结构，根据其不同的生物学行为及组织学特征被分为两种亚型，即Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅱ型肿瘤的预后较Ⅰ型差[1]。Lefèvre等[2]于2005年首次报道一组具有嗜酸细胞的乳头状肾肿瘤，将其命名为嗜酸细胞性乳头状肾细胞癌（oncocytic papillary renal cell carcinoma，OPRCC），并认为它是乳头状肾细胞癌的一种独立亚型。2012年温哥华国际泌尿病理学会肾肿瘤共识会议建议暂时将OPRCC诊断为Ⅱ型乳头状肾细胞癌[3]。此类肿瘤低级别核、增殖指数较低、预后良好，与Ⅰ型和Ⅱ型乳头状肾细胞癌的临床病理特征有重叠，但存在差异。因此，乳头状肾细胞癌准确的分型对患者的治疗及预后尤为重要。本文报道2例OPRCC，并复习相关文献，探讨OPRCC的病理组织学特点、免疫表型、鉴别诊断及预后。

1 资料与方法

1.1 临床资料

病例1，女，68岁。体检发现右肾肿瘤1 d。无肉眼血尿，无尿频、尿急、尿痛等不适。查体腹部平软，无明显压痛、反跳痛。肝脾肋下未触及，未扪及腹部包块。双肾区无隆起性肿块，无压痛、叩击痛。腹部CT示右肾见大小约35 mm×27 mm类圆形稍高密度影，边界清晰，其内可见点状钙化灶。增强扫描呈中度持续强化，强化较均匀。行腹腔镜下右肾部分切除术，术中见右肾中下极腹侧有一大小约3.5 cm×3.5 cm肿瘤，包膜完整，突出于肾表面。病例2，男，50岁。体检发现腹腔肿瘤1 d。查体腹部平软，无明显压痛、反跳痛。肝脾肋下未触及，腹部未扪及包块。彩超示脾肾间隙可见一大小为8.1 cm×5.3 cm的稍高回声团，边界清晰，内回声欠均，与左肾关系密切，可见少许血流信号。CT示左肾上极实质内见稍低密度影，边缘清晰，CT值约24 HU，增强扫描呈轻度强化，最大截面约62 mm×82 mm。行腹腔镜下左肾周粘连松解术+左肾部分切除术，术中见左肾上极背侧有一大小约8.5 cm×7.0 cm瘤体向外凸出，与周围组织粘连。

1.2 方法

2例标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，3～4 μm厚切片，HE染色。免疫组化采用罗氏全自动免疫组化仪（BenchMark GX）染色，所有一抗均为即用型，包括P504S（C7H4，Celnovte）、vimentin（V9，Celnovte）、CD10（56C6，Celnovte）、PCK（AE1/AE3/PCK26，Roche）、CK7（EP16，Celnovte）、CK8/18（B22.1＆B23.1，Celnovte）、EMA（E29，Roche）、E-cadherin（EP700Y，Roche）、CD117（9.7，Roche）、Ki-67（30-9，Roche）。所有标记均设阳性和阴性对照。

2 结果

2.1 眼观

病例1，（右肾肿瘤）不整形组织1块，大小3.5 cm×4.0 cm×4.0 cm，切面可见一灰红结节，大小3.5 cm×3.0 cm×3.0 cm，质地较软，易碎，与周围组织界限清楚，周围见少许肾实质。病例2，（左肾肿瘤）灰红结节1枚，大小8.2 cm×7.0 cm×5.0 cm，包膜完整，切面灰褐色，质地较软，肿块周围可见少许脂肪组织，未查见淋巴结。

2.2 镜检

2例肿瘤界限清楚，均可见完整纤维包膜，瘤细胞由不同比例的乳头状、管状结构组成，乳头纤细，中央具有纤维血管轴心（图1），其中1例局部可见实性片状结构（图2）。乳头被覆胞质强嗜酸性单层细胞，细胞核圆形或立方形，可见核仁，肿瘤细胞WHO/ISUP病理分级：病例1为3级、病例2为2级。2例肿瘤间质内均可见泡沫状组织细胞聚集（图3），局部片状出血，未见坏死及砂粒体。病理分期：病例1为pT1a，病例2为pT2a。

图2 部分区域肿瘤细胞呈实性片状生长（HE，100×）

图3 乳头间质可见泡沫细胞聚集（HE，100×）

2.3 免疫组化

2例肿瘤均弥漫性表达P504S（图4）、PCK（图5）、vimentin（图6）、CD10、CK8/18，2例肿瘤CD117均阴性，Ki-67增殖指数分别为10%和1%（表1）。

图6 肿瘤细胞vimentin弥漫阳性（IHC，100×）

3 讨论

3.1 临床病理特点

乳头状肾细胞癌占肾细胞癌的10%～20%，是第二常见的肾细胞癌。根据生物学行为的结构和细胞学特征，乳头状肾细胞癌被分为两型（Ⅰ型和Ⅱ型）。Ⅰ型乳头纤细，表面被覆上皮细胞单层排列，胞质淡染，细胞核呈线性排列，核体积小，圆形或卵圆形，核仁不明显，核级别较低；Ⅱ型乳头较粗大，表面被覆上皮细胞呈假复层柱状，细胞体积较大，核大，圆形或不规则，常见明显的核仁，核级别高，胞浆丰富，强嗜酸性，颗粒状，少许病例可出现肉瘤样分化，较Ⅰ型更易见到出血及坏死。Ⅱ型乳头状肾细胞癌的临床预后较Ⅰ型差。

OPRCC在2005年由Lefèvre等[2]首次报道了10例，其特征为突出的乳头状结构、丰富的颗粒嗜酸性细胞质、低级别核，其组织学特征与Ⅰ型和Ⅱ型乳头状肾细胞癌有重叠，因此，OPRCC被视为乳头状肾细胞癌的独立亚型。随后，Hes等[4]研究了12例由嗜酸细胞组成的乳头状肾细胞癌的临床病理和细胞遗传学特征，由于其与Ⅰ型和Ⅱ型乳头状肾细胞癌具有不同的临床病理特征，建议将其定义为Ⅲ型乳头状肾细胞癌。2016年第4版WHO肾脏肿瘤分类中首次提及OPRCC，并将其归为Ⅱ型乳头状肾细胞癌[5]，但并未做详细的阐述。Pivovarcikova等[6]通过对39例OPRCC的分子遗传学进行研究，认为OPRCC仍然是一组有争议的肾细胞癌，其生物学行为、组织学和分子遗传特征具有高度可变性，不建议将OPRCC作为一个独立的诊断类别。2022年第5版WHO肾脏肿瘤分类中提出，Ⅱ型乳头状肾细胞癌可能不是一个定义明确的肿瘤类型，通过临床表现和分子学研究，发现该类型中可能包括多种具有乳头状结构的肾细胞癌，因此取消了Ⅰ型和Ⅱ型乳头状肾细胞癌的亚分类，并取消了OPRCC亚型[7]。由于目前对OPRCC的认识尚不充分，是否将其定为乳头状肾细胞癌的独立亚型仍存在争议，因此需要更多病例及研究来进一步验证。

查阅国内外文献，共报道类似病例不足100例，OPRCC发病年龄为40～82岁，其中男性多见[8]，有文献报道了1例发生于11岁女童的OPRCC[9]。OPRCC最常见的症状是血尿和腹部不适，部分病例偶然发现。本文2例均为体检发现，年龄及肿瘤大小在文献报道范围内。组织学上，OPRCC多呈乳头状结构，混合不同比例的管状结构，乳头被覆肿瘤细胞呈单层排列，具有丰富的嗜酸性细颗粒状胞质。部分学者报道OPRCC具有实性[10]、管状乳头状[11]结构，部分病例肿瘤细胞核位于乳头表层呈倒置结构[12]。经典的OPRCC核级别较低，核仁一般不明显，但也有文献报道[4，13]具有较高级别核的病例，因此具有高级别核不能排除OPRCC。此外，OPRCC乳头纤维血管轴心内可见大量泡沫细胞聚集，少数病例可见出血、含铁血黄素沉积、砂粒体。本文2例镜下均可见典型的乳头状、管状结构，其中1例局部呈实性片状结构，细胞核分级分别为2级和3级，乳头间质内均可见大量泡沫细胞聚集，部分区域可见出血，与文献报道的基本一致。

免疫表型上，OPRCC的免疫表型与经典的乳头状肾细胞癌相似，P504S、vimentin大多呈弥漫阳性，CD117均阴性；CK7、CD10阳性程度不等[8]。本文2例vimentin、P504S、CD10均弥漫阳性，CD117均阴性，但CK7、EMA、E-Cadherin表达程度各有不同，与文献报道一致。

分子遗传学上，乳头状肾细胞癌最常见的是出现7号和17号染色体呈三倍体或四倍体，以及Y染色体缺失。有关OPRCC的遗传学特征目前尚不确定，统计目前报道病例分子检测结果，Hes等[4]报道的12例，7例患者存在7号染色体三倍体，8例患者存在17号染色体三倍体，3例男性患者存在Y染色体缺失。张伟等[14]报道的14例，8例存在7号染色体三体、7例存在17号染色体三体，二者同时发生的有7例，8例男性患者存在Y染色体缺失。提示OPRCC分子遗传学特征和乳头状肾细胞癌有重叠，倾向于Ⅰ型乳头状肾细胞癌遗传学表现。

3.2 鉴别诊断

①嗜酸细胞腺瘤（renal oncocytoma，RO）：RO多呈实性巢团状或岛状排列，间质疏松水肿，也可呈实性片状、腺泡状结构，瘤细胞具有丰富的嗜酸性细颗粒细胞质和圆形至椭圆形细胞核，与OPRCC实性区域相似，而OPRCC主呈乳头状和小管状结构，广泛取材有助于诊断。RO大多表达EMA、E-cadherin和CD117，而P504S和vimentin常阴性或低表达；OPRCC弥漫表达P504S、CD10和vimentin，CD117一般为阴性，可鉴别。②嗜酸型嫌色细胞癌：瘤细胞呈实性片状排列，也可见小巢状、管状、囊状结构，一般无乳头状结构。肿瘤细胞较小，胞质含丰富嗜酸性细颗粒，核圆形、规则，核周空晕明显。免疫组化CD117、EMA弥漫强阳，不表达P504s和vimentin，有助于鉴别诊断。③Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌[15]：形态结构多样，常以乳头状形态为主，由透明细胞组成，具有高级别核，常见具有颗粒嗜酸性细胞质的细胞，可被误诊为OPRCC。免疫组化TFE3核阳性及FISH检测TFE3基因断裂有助于鉴别诊断。④FH缺陷型肾细胞癌：肿瘤细胞排列呈乳头状，胞质丰富，结构类似OPRCC，FH缺陷型肾细胞癌肿瘤细胞核仁显著，大而红染，类似核内包涵体，核仁周围可见空晕，与OPRCC细胞核特征存在差异。同时，免疫组化FH失表达，FH基因突变有助于鉴别。⑤伴有极向反转的乳头状肾肿瘤[16]：肿瘤细胞呈乳头状或管状乳头状排列，乳头被覆上皮细胞单层排列，细胞呈立方状或柱状，胞质嗜酸性，细胞大小较一致，细胞核远离基膜，无明显核仁，核级别较低。OPRCC纤维血管轴心内可见泡沫细胞聚集，免疫组化L1 CAM、GATA3阴性，可与之相鉴别。

3.3 预后

从目前报道的文献来看，OPRCC预后良好，文献报道的病例随访2～144个月，仅有6例出现肿瘤转移及病死[4，10-12]，提示肿瘤预后较好，表现出惰性的临床行为。本文2例患者术后随访8～9个月，均未发现复发和转移，截至投稿日仍在随访中。