胃肠道间质瘤的影像组学研究进展

蒋明巧 杨彬* 韩福刚 张艳丽 陈馨

作者单位： 646099 西南医科大学附属中医医院（蒋明巧 杨彬 张艳丽 陈馨）

646099 西南医科大学附属医院（韩福刚）

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）是胃肠道最常见的间叶来源肿瘤。GIST 的发病率＜2/10 万，但初诊病例中危险度分级为高度危险性的比例约15%～30%［1］。文献报道一例直径约1.0 cm 的发生在胃的GIST，表现为快速进展及早期远处转移，经手术及靶向治疗后仍预后较差［2］。鉴于GIST 的恶性潜能和复杂的生物学行为，根据改良的2008年美国国立卫生研究院（NIH）分类标准，GIST 被分为极低、低、中和高危组。针对突变基因的靶向治疗，明显改善GIST患者的预后，但目前治疗仍以手术治疗为主，约60%的患者可以通过手术达到治愈［1］。影像组学是从放射图像中提取无法通过人眼识别的定量数据，将图像转换为高维数据，并挖掘这些数据以帮助和支持决策，量化病变的异质性，是相对客观且参数更为丰富的研究方法。本文综述不同影像检查技术的影像组学方法在GIST 中的研究进展。

1 超声内镜

超声内镜（EUS）是常见的评估胃黏膜下肿瘤检查方法之一，但仅使用超声内镜图像仍难以区分GIST 与部分非GIST肿瘤，比如神经源性肿瘤、平滑肌瘤等，对破坏黏膜层的肿瘤，部分影像表现可能和黏膜起源的恶性肿瘤重叠。而GIST的治疗方式有别于平滑肌瘤等良性黏膜下肿瘤及胃癌等恶性肿瘤，正确的术前的诊断可以帮助临床选择治疗方式。

早在2010 年NGUYEN 等收集46 例胃黏膜下肿瘤的超声内镜图像，通过神经网络学习，诊断脂肪瘤、类癌和GIST的AUC 值分别达0.92、 0.86、0.89［3］。KIM 等和MINODA 等研究均发现超声内镜图像的纹理特征能很好鉴别GIST 与非GIST［4-5］，并且人工智能4.5 s 的诊断速度远超过超声内镜医师的诊断速度［4］。且KIM 等研究建立的AI 模型诊断效能高于内镜医师的诊断效能，其中EUS-AI 对直径＞20 mm 黏膜下肿瘤的诊断效能（0.965）高于EUS 医师的诊断效能（0.684）［5］，该研究还发现较大的黏膜下肿瘤的EUS-AI 的诊断准确率比较小的黏膜下肿瘤高。在YANG 等［6］多中心前瞻性研究中，使用752例患者的10,439张EUS图像开发的AI系统能有效鉴别GIST 和其他黏膜下肿瘤；通过联合AI 系统，超声内镜医师在诊断132 例病理确诊（36 例GIST、44 例平滑肌瘤和52例其他常见的黏膜下肿瘤）入组病例中的总准确性从69.7%（95%CI：61.4～76.9）上升到78.8%（95%CI：71～84.9），诊断80 例GIST 或非GIST 的准确性从73.8%（95%CI：63.1～82.2）提高88.8%（95%CI：63.1～82.2）；该研究中还发现人工智能诊断直径＜20 mm 和≥20 mm 肿瘤诊断准确性基本相当，与KIM 等［5］研究结果相反。SEVEN 等［7-8］研究发现GIST的超声内镜图像特征与其恶性潜能或有丝分裂计数无相关（P＞0.05），但是以卷积神经网络构建的深度学习模型对GIST 进行危险度评估时发现深度学习算法可以高精度预测GIST 的恶性潜能。

综上，影像组学在GIST 的超声内镜图像研究中表现出巨大潜力，但文献也提出经EUS 图像建立的模型对罕见疾病的图像学习难度较大，主要原因是胃肠道神经鞘瘤等少见病的发病率低，收集病例数目较少机器学习困难而仍然难以诊断［6，9］，需要进一步多中心大样本研究。应用EUS 成像进行AI 诊断对EUS 探头的依赖大［6］，临床应用还需要更规范化的研究。目前超声内镜在GIST 危险度预测、疗效评估、预后分析和突变基因预测等方面的研究较少。

2 CT

2.1 诊断及鉴别诊断 BA-SSALAMAH 等［10］发现基于增强CT 动脉期扫描图像的纹理特征分析能较好区分胃癌和胃淋巴瘤、胃癌和胃间质瘤，但不能完全将3 种肿瘤分开。SUN等［11］发现结合主观CT 征象和影像组学诊断模型可以提高胃肿瘤的诊断准确性。LU 等［12］在研究壶腹部肿瘤的鉴别诊断时发现，动脉期增强CT 图像的一阶特征第90 百分位特征值在鉴别十二指肠腺癌与GIST、胰腺癌与GIST 时的AUC 值分别达0.809、0.96312。STARMANS 等［13］构建的影像组学模型能够将GIST 与非GIST 区分开来，对观察者的依赖性较小。

2.2 危险度预测 大量研究证实影像组学的纹理特征与GIST 的危险度分级相关，目前大多数研究以2008 年改良版的NIH 标准［14］为分类依据。研究显示低危险度的GIST 熵值高［15］，也有研究显示熵值在高危组和低危组GIST 中差异无统计学意义或预测效能低［16-17］，纹理参数可以预测GIST 危险度分级，但纹理特征所代表的意义有待进一步研究。目前对于增强图像的影像组学研究较多是在门静脉期，可能原因是该期肿瘤边界显示较清楚，受扫描者影响相对较小，图像更稳定。REN 等［18］融合GIST 的CT 征象（包括大小、囊变）和门静脉期纹理参数（meanValue）构建危险度预测诺谟图，在训练集和验证集都表现出较高的诊断效能，AUC 值分别为0.935、0.933。YAN 等［19］研究显示结合临床、主观影像特征和门静脉期增强CT 图像的纹理特征构建的胃肠道预测模型的AUC 为0.943。可以看出GIST 门静脉期图像能预测其危险度，结合临床或主观影像特征可提高诊断效能，动脉期的纹理参数与GIST 的危险度也具有相关性［20］。联合动脉期、静脉期、延迟期的影像组学特征构建术前预测GIST 危险度的模型也表现出较好的预测性能［21］。ZHANG 等［22］在多中心研究中，根据肿瘤大小和平扫图像的影像组学特征建立的GIST危险度预测模型，在训练集、内部验证集及外部验证集中均具有较高的AUC 值（分别为0.965、0.967、0.941），该研究还发现，基于CT 平扫图像的影像组学预测模型优于基于增强图像的预测模型，差异有统计学意义。如未来更多的研究证实平扫图像预测危险度的效能和增强基本相当甚至高于增强图像，将给患者带来更多的益处，文中未具体分析诊断效能提高的原因，但CT 平扫图像病变和周围软组织对比差，GIST病灶的发现、诊断、肿瘤的血供评估不如增强CT，可能导致勾画ROI 时存在偏差，对影像组学分析结果的一致性和客观性存在影响。WU 等［23］研究发现GIST 瘤周的纹理特征对其危险度分级也具有预测价值，但肿瘤周围的定义和人工智能方法会影响其预测效果，目前该方面研究较少。

2.3 直径较小GIST 的危险度预测 JIA 等［24］基于EUS 和CT的1～2 cm GIST 的研究发现，形态学高危特征（包括钙化、坏死、瘤内不均匀、边界不规则或表面溃疡）在极低和中危间差异无统计学意义（P＞0.05），但影像组学模型对1～2 cm 高危险性的GIST 鉴别表现良好，可以应用于1～2 cm GIST 的术前风险分层。SUN 等［25］研究直径在2～5 cm GIST 时发现影像组学模型的预测效能高于主观影像特征模型，临床工作中对直径2～5 cm GIST 的危险度预测常较困难，对临床治疗方式的选择也有重要影响，但该研究中阳性预测值较低，需要进一步研究。

2.4 预后及Ki67 表达水平评估 EKERT 等［26］对进展期的GIST 研究中发现4 个纹理参数（Gclm Id 、Gclm Idn、Glrlm normalized、Ngtdm coarseness）与疾病进展呈显著正相关，与无进展生存期呈负相关。WANG 等［27］研究发现影像组学特征是中/高危GIST 患者经伊马替尼化疗的独立预后因素，结合影像组学特征和临床风险指标构建的预测GIST 预后的诺谟图，预测精度高于之前基于临床、影像或病理构建的预测模型［18，28］。CHEN 等［29］提出一种基于深度学习的诺谟图（基于残差神经网络）预测局限性原发性GIST 切除术后无复发生存，在和改良的NIH 标准、AFIP 标准、临床和病理学构建的模型相比时，深度学习模型的诺谟图评估3 年无复发率AUC值最高（0.947），甚至是高于经典的NIH 标准，更重要的是该诺谟图中，影像组学模型所占的权重大于有丝分裂计数和肿瘤大小，减少了人为误差。研究证实肿瘤的影像组学特征能预测Ki67 抗原表达水平［30］。Ki-67 表达水平与GIST 的恶性潜能和预后相关，Ki-67 高表达与总体生存率差和肿瘤复发率显著相关31，32。ZHANG 等［30］多中心研究显示，由6 个增强CT 影像组学特征组成的预测模型能提高Ki67 表达水平预测的准确性，由影像组学特征和肿瘤大小组成的诺谟图预测Ki67 抗原表达水平最准确（AUC 为0.801），FENG 等［31］研究也得出类似结论，表明CT 影像组学特征与GIST 的Ki67 表达相关，能为GIST的术前评估提供决策支持。

2.5 基因突变状态评估 不同基因突变状态的GIST 对分子治疗反应不一，GIST kit-11 突变亚型（约75%）的患者对伊马替尼治疗反应更好，kit-9 突变、PDGFRA 突变（最显著的是18 D842V 外显子突变）及野生型GIST，对伊马替尼治疗反应差［33］，因此，确定有无kit 外显子11 突变尤为重要。研究显示，与kit-11 突变组相比，kit-9 突变组肿瘤大小常＞10 cm，肿瘤更易坏死，强化程度也较高，表现为更强的侵袭性［34］。增强CT 图像的纹理分析可能有助于鉴别GIST 是否有kit 外显子11 突变，结合纹理特征、解剖位置和CD34-stain 水平的模型预测GIST 突变基因型的AUC 为0.864-0.904，且纹理特征是GIST 有无kit 外显子11 突变的独立预测因子［33］。LIU等［35］研究显示，联合临床特征、主观影像特征及影像组学特征能较好预测GIST 的突变状态，影像组学特征比临床特征能更好地反映GIST 分子水平的变化，影像组学在区分GIST kit-11 突变有巨大潜力。STARMANS 等［13］构建影像组学模型区分c-kit 突变的AUC 为0.52，c-kit 外显子11 突变的AUC 为0.56，PDGFRA、BRAF 和其他c-kit 突变的数量太少，无法进行分类，该研究模型无法预测任何遗传或分子特征。由于突变基因的测序方法还在研究进展中，技术未普及到大多数医院，以及费用等问题，目前在GIST 基因突变状态方向的研究还比较少，研究所纳入的病例均较少。

3 MRI

YANG 等［36］研究发现基于T2WI、DWI、增强动脉期、静脉期、延迟期的图像纹理特征预测GIST 核分裂计数的效能较高，AUC=0.906，联合纹理特征、肿瘤最大径和位置建立的预测诺谟图，在训练集中（AUC 为0.878）和验证集中（AUC 值为0.903）中均可较好的预测GIST 危险度分级。MAO等［37］研究显示T1WI、T2WI、ADC 及三个序列联合均可以对GIST 的不同风险进行了正确分类。预后评估方面，FU 等［38］研究51 例接受伊马替尼靶向治疗的转移性GIST 患者，发现GIST 患者的总生存率与DWI 和ADC 图的纹理参数显著相关。关于MRI 图像的研究较少，目前的研究提取了不同序列及不同期相的图像特征，特征数量多，更大挖掘了可能有用的特征，但是由于样本量均较少，存在泛化能力较差的问题，由于MRI 层厚较厚，可能对直径较小肿瘤显示差，存在一定的选择偏倚。

4 展望

目前关于GIST 的影像组学研究也存在较多问题：（1）大多数研究均为回顾性研究。（2）大多数研究均为单中心研究，且亚洲人群居多，存在得出的结论泛化能力差的问题；目前研究大部分均为手动勾画ROI，以后研究可进一步探讨深度学习构架模型，并完全自动检出及定位肿瘤位置，完成危险度分级等相关预测。（3）既往研究发现，各个部位的GIST 影像表现、预后、基因突变类型是存在差异的［39-40］，可能是因不同部位GIST 发病率不同，较少研究专门针对某一部位GIST的研究，特别是直肠、食道等少见部位，未来期待多中心的研究，提高模型的评估效能。（4）MRI、PETCT、能谱CT 等反映更多肿瘤内部信息的检查方法在影像组学方面的研究较少，仅一项研究探讨瘤周图像信息与GIST 的相关性，有待进一步的研究。（5）目前医学图像配准技术正迅速发展，今后研究是可在平扫图像达到或接近增强图像的预测效果，或结合平扫及强化图像配准达到更优的预测效果。

综上，影像组学在GIST 方面的研究虽然存在较多问题，但其在定量评估方面潜力巨大，有望为GIST 的精准化治疗提供更客观的证据支持，但应用于临床实践中还需要更多的研究。期待人工智能与影像组学、基因组学、病理学、临床数据的结合，建立更加精准的预测模型，定能给患者带来更大的获益。