中药配方颗粒研究现状及问题思考

李高岩,杨一荻,曲范娜,刘奇斌,笔雪艳,

(1.黑龙江中医药大学,黑龙江 哈尔滨 150040;2．黑龙江省药品检验研究院,国家药品监督管理局中药质量研究与评价重点实验室,黑龙江省中药质量研究与评价重点实验室,黑龙江 哈尔滨 150088)

随着中医药行业的发展,出现了包含中药配方颗粒在内的多种具有创新性的饮片用药形式。中药配方颗粒以其方便、安全及有效的特点,在临床上受众广泛,但同样也伴随着诸多问题,如:质量标准不统一、生产工艺水平参差不齐、国家监管难度大等。自2021年2月10日起,随着中药配方颗粒试点工作结束及《质量控制与标准制定技术要求》的实施,中药配方颗粒的发展迈向新的阶段。而完善并统一质量标准,从而形成严谨的行业规范,是目前中药配方颗粒发展的新目标。

1 质量标准研究

1.1 药材一种中药材包含多种基原的现象极为常见,尽管多基原中药材的不同基原在性状特征、显微特征等方面存在差异,但一般并不显著,这给中药配方颗粒第一步的药材收集带来了挑战。药材基原鉴定的准确性,直接影响了用药的安全性和有效性。例如:白芷来源于伞形科植物白芷[Angelicadahurica(Fisch.ex Hoffm.)Benth.et Hook.f.]或杭白芷[A.dahurica(Fisch.ex Hoffm.)Benth.et Hook.f.var.formosana(Boiss.)Shan et Yuan]的干燥根,在林颖瑜等[1]的研究中发现杭白芷与白芷的41种香豆素类成分中共有23种为差异成分,且白芷中香豆素类成分总含量是杭白芷药材近2倍。因此针对多基原的中药材,需要补充多基原的鉴别方法,以便对药材的不同基原分别进行质量控制,保障其药效及用药安全。又如茵陈蒿同样具有两个不同的基原,且同一基原因其采收季节不同,又有“绵茵陈”和“花茵陈”之分[2]。针对此类基原更为复杂的原药材研究,不仅需要提供不同基原、不同采收季节药材的鉴别方法,同时需要提供固定基源采收时间、产地等的选择依据。

此外,产地生态环境的差异,同样对中药材中各成分的含量有所影响,进而对中药配方颗粒质量标准的制定造成困扰。例如在葫芦巴标准汤剂的研究中[3],采用了4个产地的葫芦巴药材,导致其特征图谱研究中不同批次药材有明显差别,难以制定统一的标准。在射干、丹参、防己等药材研究中[4-6]均存在不同产地药材成分及含量差异较大的问题,鉴于此种情况,在药材采集的产地选择上,尽量选择该药材的道地产区或主产区即选取所谓的道地药材,才能建立统一规范一致的特征图谱,理清不同产地的中药材差异,更便于该品种质量标准更精准地起草与制定。

1.2 饮片炮制中药炮制是随着中药的发现和应用而产生的,炮制具有增强药物疗效、降低毒性、便于调剂制剂等作用。而由于各省级炮制要求的不同,给配方颗粒标准的制定带来了一些困扰。例如,在《吉林省中药炮制标准》及《甘肃省中药炮制规范》[7-8]中对盐葫芦巴的炮制要求为:取净葫芦巴,用大青盐化水拌匀,文火炒干,出锅,摊开,晾凉;在《新疆维吾尔药饮片炮制规范》[9]中要求:取净葫芦巴用食盐水拌匀,闷润,置锅内,文火炒至鼓起,有香气逸出,取出,晾凉;而《湖南省中药炮制规范》[10]中的要求则是:筛去灰屑,抢水洗净,捞出,晒干,用盐水拌匀,微润,置锅内文火炒至有香气时取出,晾干即得。对于此类《中国药典》没有明确规定的,在选择炮制方法时就需要针对申报选择各省级相应的炮制方法。虽然地方炮制规范可以作为《中国药典》的有益补充,但由于各省级炮制要求及标准不同,可能使同一饮片的主要成分含量以及特征图谱存在较大差异,加大了申报单位的工作难度,并且成了中药配方颗粒标准制定中的障碍。总而言之,完善且统一的中药炮制标准,是确保中药配方颗粒安全性及有效性的前提。针对上述问题,国家药监局组织国家药典委员会制定了《国家中药饮片炮制规范》,并于2022年底开始实施,相信在中药界相关人员的积极配合下,中药炮制标准的问题终将妥善解决。

1.3 鉴别薄层色谱法作为中药制剂的定性鉴别中广泛应用的手法,具有操作方便、结果直观、显色容易等特点,在中药配方颗粒的质量控制中发挥着重要作用。首先,在供试品制备中应以简便、低毒为主旨,吴艳芳等[11]研究建立的罗布麻叶配方颗粒,薄层鉴别方法与药典收载的罗布麻叶方法不一致,供试品溶液制备时选择毒性更小的溶剂并使得提取方法更为简便;其次,配方颗粒是由饮片水煎制备,为保证斑点一致性,对照药材也应遵循先用水进行煎煮的原则,在白花蛇舌草配方颗粒标准草案中,对照药材和供试品均以甲醇直接超声处理,导致二者薄层色谱斑点差异较大;另一方面在展开时应调整所需斑点比移值(Rf)适当的位置。如辛夷(望春花)配方颗粒展开剂由三氯甲烷-乙醚(5∶1)修订为三氯甲烷-乙醚(10∶1),降低了展开剂极性,将主要斑点的Rf值调整至 0.5 左右[12],使其方案更为合理。

笔者在查阅文献中发现,无论是国家标准、地方标准或者是自拟标准,鲜少提及薄层鉴别以外的定性鉴别方法。由于中药配方颗粒缺乏药材或饮片的外观特征,使得传统鉴别方法无法描述其外观性状。在完善薄层鉴别方法的同时,是否应该增添一些其他的质控项目值得思考。目前,近红外光谱(NIR)在中药鉴定中,无论是在定性分析上,还是定量分析上均得到了广泛应用,对于药材真伪、产地、品种鉴别均有极大的应用价值,例如在干姜不同炮制品配方颗粒的区分中[13],延胡索配方颗粒多指标成分的检测中[14],郁金、莪术、姜黄配方颗粒的鉴别中[15]均发挥了巨大作用;另外,聚合酶链式反应(PCR)也因其操作简便、具有高特异性、高灵敏度、高效率等优点已部分应用于中药配方颗粒的标准中,孟虎彪等[16]对牛膝与川牛膝配方颗粒的鉴别研究,蒋超等[17]对金银花配方颗粒真伪鉴别研究,均采用了PCR技术,弥补了配方颗粒因性状、显微特征缺失而导致的局限性。

1.4 特征图谱制定特征图谱是明确多基原药材品种,分析不同基原内在质量的差异,建立专属质量标准的重要手段。在中药配方颗粒标准中,特征图谱方法的建立,有效地避免了该品种药材混用,成了保证其安全性、有效性、稳定性的重要方式。从目前发布的200余种中药配方颗粒国家标准来看,所有国家标准均采用了特征图谱或指纹图谱的方式来进行质量控制,其中丹参、苦参、天麻等十余种配方颗粒采用指纹图谱进行相似度评价,其余品种采用特征图谱对其相对保留时间进行规定,前期发布的180余个配方颗粒标准中仅有25个规定了峰面积,而最近发布的40余个配方颗粒标准中就有25个规定了峰面积,规定特征峰面积的比例远大于之前,说明在配方颗粒的标准中,越来越注重量质传递关系的体现,也为多基原品种以及生品和熟品的区分提供了更为严谨的理论支撑。在张志鹏等[18]的研究中发现,生地黄、熟地黄配方颗粒特征峰相似,但部分成分含量有明显区别。在此类情况下,规定其特征峰相对保留时间的同时规定其峰面积,可将不同炮制品进行有效区分。

在制定标准的过程中,充分研究水煎后化学成分特点遴选特征峰是特征图谱起草的重要基础,在杨明霞等[19]对麸炒椿皮配方颗粒的研究中选择仅将水溶性较好的铁屎米酮作为麸炒椿皮的特征性成分;岳倩侠等[20]在建立白芍特征图谱时对煎煮过程中发生化学成分转化进行了充分研究,确保了特征图谱的有效性及合理性。

总而言之,在中药配方颗粒标准中建立完善的特征图谱,既可以强化中药配方颗粒的质量控制水平,同时又兼顾区分中药配方颗粒真伪生熟的要求,明确其不同基原的专属性差异,为配方颗粒安全性、有效性及原料质量提供保障。

1.5 含量测定选取指标成分不仅要参照成品本身的化学成分和专属性研究结果,同时要考虑到配方颗粒水煎煮的特点以及其所含成分在煎煮过程中的转化。因此,配方颗粒含量测定指标和限度的制定成为配方颗粒质量标准研究中的一个重点和难点。慕岩等[21]发现汤剂中丹参素的含量比饮片中的含量高,转移率超过100%,认为是饮片在煎煮过程中丹酚酸 B 等酚酸类物质中羟基容易被氧化分解生成丹参素而使丹参素含量增大,为其配方颗粒标准的制定提供了理论支撑;周南等[22]在麸炒苍术配方颗粒质量标准研究中考虑到苍术素为脂溶性成分且不稳定,经水煎煮后很难提取,含量和转移率均偏低,不适合作为配方颗粒质量控制指标,因此未选取与药典中相同指标苍术素,为获得更科学的配方颗粒质量控制指标提供了参考。

1.6 安全性质控项目与限度在胡麟等[23]的研究中指出,一些中药饮片和配方颗粒在制备过程中降低了重金属的含有量。在一些研究中[24]也证明,中药配方颗粒农药残留量检测低于饮片。分析其原因可能是因为配方颗粒需要煎煮造成其细菌和微生物含量均减小,部分农药在高温煎煮下也易发生降解,因此大多数配方颗粒安全性风险较低。但有些药材的有害物质会随着制成配方颗粒的过程而逐渐富集,例如烫水蛭标准汤剂中砷的含量为饮片含量的数倍[25]。这就要求我们对于配方颗粒安全性进行质量控制时充分考虑饮片与配方颗粒之间的转化过程,设置合理的安全性检查项目及限度规定,而对于烫水蛭等存在安全性风险的配方颗粒,应增添其相关的质控项目,对配方颗粒的安全性进行更有效的控制。

1.7 出膏率标准汤剂的出膏率代表着在传统提取条件下所获得水溶性成分物质量的总和,反映标准汤剂总体物质量,在中药有效成分不明确的情况下,维持出膏率和浸出物在一定范围内是确保临床疗效的基本保障。出膏率应以15批以上饮片制得标准汤剂的均值±30%或3倍标准偏差(SD)为出膏率允许范围,在实际操作中,由于操作习惯不同的主观原因,以及煎煮、破碎程度、过滤条件不同等客观原因,易导致不同实验人员或在不同实验室条件下,对同一饮片出膏率设置范围有差异,这就需要在制定配方颗粒标准时,复核单位进行数据汇集,整理同时结合实测出膏率,排除离群值,最终确定其出膏率范围。

2 关于中药配方颗粒能否替代传统汤剂的思考

2.1 特殊饮片制成配方颗粒的可行性《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》中指出,对于部分自然属性不适宜制成中药配方颗粒的品种,原则上不应制备成中药配方颗粒,但并未明确规定品种,在配方颗粒制备中有几类特殊品种,其制备配方颗粒的可行性有待商榷,第一类矿物贝壳类饮片,出膏率低,像雄黄、龙骨、石钟乳、生石膏等矿物类,及瓦楞子、牡蛎等贝壳类中药传统饮片,其主要成分以钙元素或重金属元素为主,因此经水煎煮提取后,其主要成分难以溶出导致其出膏率较低,若制备配方颗粒其辅料用量难以控制,易造成配方颗粒与其中药饮片存在差异。同时,此类饮片大多数药理机制及有效成分不明确,其制备后的质控指标难以把控,目前并不适宜制成配方颗粒;第二类毒性饮片,在制备配方颗粒过程中无法像汤剂一样通过合煎或久煎来减轻毒性,例如附子在传统煎煮中选择久煎、先煎或合煎等方式来降低其毒性,而在配方颗粒制备中一般选择煎煮30 min,煎煮2次,无法完成其降低毒性的过程,难以等效于传统煎剂;第三种,含挥发油成分的饮片,作为中药发挥疗效的一类重要活性成分,生产工艺、质量控制体系有待完善,但是对于以挥发油为有效成分的饮片如丁香、艾叶、徐长卿等,其提取以及包合工艺都已有了不同程度的研究[26-28],为其配方颗粒的制备提供了理论基础;砂仁、荆芥、乳香等含挥发油的药材已经拥有较为完善的配方颗粒质量控制标准。随着中医药技术的进一步发展,上述制粒困难或暂时不适于制备配方颗粒的品种终将通过其他手段更加简便、有效地应用于临床。

2.2 传统汤剂与配方颗粒等效性的思考配方颗粒无法完成传统煎法的先煎、后下、另煎、包煎等特殊煎法,且配方颗粒为调配后直接开水冲服,与传统汤剂相比,无共煎的过程,各饮片间能否互相发挥作用来提升药效或降低毒性成为需要考虑的新问题。此外,较长的浓缩时间以及制粒环节也可能会对单味药药效成分造成一定影响。目前相关研究报道不足以反映中药配方颗粒整体的质量变化,且煎煮制备再调配的过程是否会带来疗效的改变等问题,尚无明确结论。笔者在目前已经开展的中药配方颗粒单味药以及复方与传统汤剂等效性研究中,参照了部分品种如表1所示,研究的内容包含化学成分研究、药理药效研究和临床疗效研究,较多的是以原有剂型为评价标准,采用单层次甚至单指标进行比较和评价,少数采用多层次、多指标结合进行评价,无法满足当前对中药配方颗粒等效性研究的需求。因此,中药配方颗粒等效性研究作为中药配方颗粒推广与发展中的重要一环,应尽快建立合理的中药配方颗粒等效性评价体系,为其健康发展提供足够的理论支撑。

表1 部分配方颗粒与传统汤剂的药效等效性研究

中药配方颗粒以其方便、安全和有效的特点,于各医院及药房应用广泛,甚至在部分医院临床治疗中占据了主要地位。但也在部分医院调配使用中出现了一些使用不当等问题[63-64],在一定程度上反映了配方颗粒目前的技术、质量及应用方面的不完善,仍是限制中药配方颗粒充分发展的桎梏。

3 总结与展望

合理的中药剂型是中医药能够发挥其作用的重要条件,而中药配方颗粒是目前对于中药剂型扩展与补充的研究热点,其兼有“简、便、廉、效”等诸多优点,对促进中国传统医药的发展有着重要意义,具有很高的临床推广价值和商业应用价值。但针对处于起步与创新阶段的中药配方颗粒,其相关的研究相对不全面,标准不统一,这就导致在配方颗粒的应用与推广上往往困难重重,同时也存在着诸如药品基原考证、道地药材选取、辅料用法用量等方面的问题,这些都是制约中药配方颗粒发展的“绊脚石”。中药配方颗粒未来的发展,一定是建立在合理的质量控制及科学的监管上,以服务于临床应用为导向,以保障行业健康发展为基础,以成为中药现代化标杆,实现中药国际化,提高中国传统医学的国际影响力为最终目标。