不同剂量司库奇尤单抗联合来氟米特治疗类风湿性关节炎的临床比较

李军霞 河南宏力医院药学部,河南省长垣市 453400

类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种自身免疫性疾病,具有致残率高的特点。来氟米特是常规治疗RA药物,它是人工合成的免疫抑制剂,具有抗炎、抗风湿活性,可抑制淋巴细胞和B细胞增殖,促进RA患者病情改善,临床证实单一应用来氟米特治疗RA的临床效果并不理想,目前多在来氟米特用药基础上联合其他药物来提高治疗效果[1]。司库奇尤单抗是白细胞介素-17A(IL-17A)信号通路抑制剂,可阻止IL-17表达,并阻止其与软骨细胞、成骨细胞等表面受体相互作用,对RA具有一定的治疗效果[2]。目前,临床关于司库奇尤单抗治疗RA的剂量并无统一标准,本文旨在分析不同剂量司库奇尤单抗联合来氟米特治疗RA的临床效果,为临床合理用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 前瞻性纳入2020年1月—2021年8月本院接收的RA患者120例,采用随机数字表法分为2组,各60例。A组男17例,女43例;年龄47～68岁,平均年龄(57.95±6.55)岁;BMI 19.5～27.8kg/m2,平均BMI(23.16±2.63)kg/m2;病程1～12年,平均病程(6.72±1.17)年。B组男15例,女45例;年龄46～68岁,平均年龄(56.03±6.57)岁;BMI 19～28kg/m2,平均BMI(23.57±2.71)kg/m2;病程1.5～12年,平均病程(6.80±1.23)年。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可对比性。 本研究经本院医学伦理委员会批准,均患者及其家属知悉知情同意书中相关条例。

1.2 选择标准 纳入标准:(1)RA符合《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》[3]中诊断标准;(2)肝、肾功能正常;(3)精神正常。排除标准:(1)合并恶性肿瘤;(2)合并传染性疾病;(3)存在其他类型风湿免疫疾病,如强直性脊柱炎、银屑病关节炎等;(4)过敏体质;(5)合并活动性结核。

1.3 方法 2组均给予司库奇尤单抗联合来氟米特治疗方案。A组中来氟米特(苏州长征—欣凯制药有限公司,国药准字H20060034,规格5mg)起始剂量50mg/次,1次/d,连续应用3d后依据病情给予维持剂量,20mg/次,1次/d;给予司库奇尤单抗(Novartis Pharma Schweiz AG,注册证号S20190023,规格:1ml∶150mg)皮下注射75mg/次、1次/4周。B组中来氟米特用法用量同A组,皮下注射司库奇尤单抗150mg/次、1次/4周。2组均连续治疗2个月。

1.4 评价指标 (1)疼痛程度:分别在治疗前、治疗2个月采用视觉模拟评分法(VAS)[4]进行评估,取10cm刻度直尺,让患者指出可代表自身疼痛等级的刻度值,总分10分,评分越高,疼痛程度越重。(2)血清指标:分别在治疗前、治疗2个月采集所有患者空腹外肘静脉血5ml,离心处理(3 500r/min,15cm半径离心10min)后取血清,采用免疫比浊法测定血沉(ESR)、采用散射比浊法测定类风湿因子(RF)水平,采用酶联免疫吸附法测定白细胞介素-6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-17A(IL-17A)水平。(3)骨代谢指标:分别在治疗前、治疗2个月采集所有患者空腹外肘静脉血5ml,离心后取血清,采用酶联免疫吸附法测定Ⅰ型胶原N端延长肽(P1NP)、β-胶原降解产物(β-CTX)水平。(4)不良反应:统计治疗期间2组不良反应发生情况。

2 结果

2.1 2组治疗前后疼痛程度比较 2组治疗前VAS评分比较,差异无统计学意义(P>0.05);2组治疗2个月VAS评分较治疗前降低,且B组较A组降低(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后VAS评分比较分)

2.2 2组治疗前后血清指标水平比较 2组治疗前血清指标水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);2组治疗2个月血清ESR、RF、IL-6、CRP、IL-17A水平较治疗前降低,且B组较A组降低(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后血清指标比较分)

2.3 2组治疗前后骨代谢指标比较 2组治疗前血清P1NP、β-CTX水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);2组治疗2个月的血清P1NP水平较治疗前升高,血清β-CTX较治疗前降低,且B组血清P1NP较A组升高,血清β-CTX水平较A组降低(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后骨代谢指标比较

2.4 用药不良反应 治疗期间,A组无任何不良反应,B组2例出现鼻咽炎症状,间歇停药后自行缓解,B组不良反应发生率(3.33%)略高于A组(0.00%),但差异无统计学意义(χ2=2.034,P=0.154)。

3 讨论

来氟米特作为治疗RA的常用药物,可抑制二氢乳清脱氢酶的活性,从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成,抑制淋巴细胞和B细胞增殖,避免关节组织被过度活跃的免疫系统攻击,改善RA患者病情,但单一应用来氟米特治疗RA较不理想。研究表明,血清IL-17水平在RA患者中明显升高,且IL-17F基因位点rs763780的单核苷酸(SNP)多态性分布与RA的发生、发展密切相关[5]。IL-17是由辅助性T细胞17(Th17)分泌的促炎因子,可诱导多种趋化因子、细胞因子表达,加剧滑膜炎症反应及骨质破坏,促进RA形成,因而,临床认为通过抑制IL-17信号通路可有效提高RA治疗效果[6]。司库奇尤单抗是一种IL-17A信号通路抑制剂,对RA具有一定的治疗效果,但关于司库奇尤在RA中应用剂量尚无统一标准。因此,系统分析不同剂量司库奇尤单抗联合来氟米特治疗RA的疗效及安全性至关重要。

本文发现,B组治疗2个月时VAS评分低于A组,说明大剂量的司库奇尤单抗联合来氟米特缓解RA的疼痛效果更好,可有效促进RA病情改善。Blanco等[7]研究显示,相较75mg司库奇尤单抗,150mg司库奇尤单抗治疗RA效果更佳。150mg的司库奇尤单抗可在短时间内提高患者病变局部的血药浓度,增强其对IL-17的抑制效果,降低机体的炎症反应及其对关节周围骨细胞的损伤程度,从而减轻RA患者的疼痛程度,促进病情改善。

本文结果发现,B组治疗2个月时血清ESR、RF、IL-6、CRP、IL-17A水平均低于A组,说明大剂量的司库奇尤单抗联合来氟米特可有效改善RA患者的血清指标,抑制机体炎症反应。分析原因为司库奇尤单抗可选择性结合IL-17A并抑制IL-17A与其受体结合,抑制IL-17表达,进而抑制促炎细胞因子和趋化因子释放,降低机体的炎症反应,减缓炎症因子对机体的刺激,降低机体抗变性免疫球蛋白(IgG)水平,进而降低机体内ESR、RF等细胞因子水平。而大剂量的司库奇尤单抗可强化药理作用,提高其抗炎效果,因而其联合来氟米特改善RA患者的血清指标效果更好。

本文结果显示,B组治疗2个月的血清P1NP高于A组,血清β-CTX水平低于A组,说明大剂量司库奇尤单抗联合来氟米特治疗RA患者可有效改善骨代谢指标。有研究证实,IL-17A参与RA患者滑膜和软骨细胞因子网络的联系,其可促进滑膜细胞分泌IL-6等促炎因子,诱发机体的炎症反应,而炎症反应可促进骨软骨细胞降解,抑制骨软骨细胞合成。且IL-17可促进滑膜细胞核因子-κβ受体活化因子配体表达,激活破骨细胞,促使外周血单核细胞分化为破骨细胞,因而RA患者骨代谢指标常呈异常表达。司库奇尤单抗可抑制IL-17表达,避免IL-17与成纤维样化膜细胞、软骨细胞、成骨细胞等表面受体相互作用,促进RA患者病情好转,改善其骨代谢指标。大剂量的司库奇尤单抗可提高RA病灶局部的血药浓度,强化药理作用,增强其对IL-17的抑制效果,进而降低其对骨软骨细胞的降解能力,促进骨软骨合成,进而改善骨代谢指标。本文中,两组不良反应发生率比较无明显差异,说明大剂量司库奇尤单抗联合来氟米特治疗RA安全性较好,不会增加用药相关不良反应率。

综上所述,75mg、150mg的司库奇尤单抗联合来氟米特治疗RA患者的安全性相当,但相较75mg司库奇尤单抗治疗,150mg的司库奇尤单抗联合来氟米特可有效缓解RA患者的疼痛程度,抑制炎症反应,改善其骨代谢指标。