益母生化汤加减联合低分子肝素钙注射液和益母草胶囊治疗复发性流产肾虚血瘀证的研究

任亚萍,冯理想,郭晓莉

(许昌中医院妇产科,河南 许昌 461000)

复发性流产是育龄期女性常见疾病,可导致不孕或神经内分泌异常,给女性生理及心理带来极大危害[1]。目前,临床主要是针对复发性流产的病因进行治疗,抗凝为常见治疗方案,可改变胎盘功能,降低患者发生血栓、微循环障碍、高脂血症及高纤维蛋白原血症的风险[2],同时可联合中成药以改善症状,从而达到保胎的目的;但有部分患者在联合治疗后仍妊娠失败或出现较多不良反应。中医学认为,复发性流产属“滑胎”“数堕胎”范畴,肾虚、血瘀为其主要病机,故应以补肾健脾、益气养血及调理先天为治疗原则[3]。益母生化汤有祛瘀清热、养血益气的功效,多用于妇科术后,依据临床症状加减方剂能精准对症治疗[4]。2020年1月—2022年6月,笔者采用益母生化汤加减联合低分子肝素钙注射液和益母草胶囊治疗肾虚血瘀证复发性流产95例,观察疗效及对中医证候积分,白细胞介素(interleukin,IL)-37、β-人绒毛膜促性腺激素(chorionic-gonadotropin hormone,hCG)、孕酮(progesterone,P)的影响。

1 一般资料

选择许昌中医院收治的肾虚血瘀证复发性流产患者190例,按1∶1的比例分为治疗组与对照组。治疗组95例,年龄24～29岁,平均(25.37±1.49)岁;身体质量指数18.6～28.3 kg/m2,平均(23.37±2.31) kg/m2;既往流产次数3～6次;停经30～40 d,平均(35.27±2.15) d。对照组95例,年龄24～29岁,平均(25.76±1.38)岁;身体质量指数18.6～29.8 kg/m2,平均(23.40±2.45) kg/m2;既往流产次数3～6次;停经30～39 d,平均(34.98±1.97)d。两组一般资料对比(P>0.05),具有可比性。

2 病例选择标准

2.1 西医诊断标准

按照《妇产科学》[5]中复发性流产诊断标准。与同一性伴侣连续发生3次以上的自然流产。

2.2 中医辨证标准

按照《中医妇科学》[6]中肾虚血瘀证的辨证标准。主症：屡孕屡堕,精神萎靡,腰酸膝软,时有小腹隐痛或胀痛,肌肤无华。次症：头晕耳鸣,小便频数,目眶暗黑或面色晦暗。舌脉：舌淡苔白或舌质紫暗有瘀斑,脉弦或涩或沉弱。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①符合上述西医诊断及中医辨证标准者;②对本研究所用药物无过敏者;③患者及家属知情同意者。

3.2 排除病例标准

①患者或配偶染色体异常或基因缺陷者;② 1个月内接受过抗凝治疗或其他保胎治疗者;③生殖系统解剖异常或内分泌异常者;④合并严重妇科疾病者;⑤存在可能影响治疗效果,如从事高强度工作、外地旅居、精神过度紧张、压力过大等患者。

4 治疗方法

对照组给予低分子肝素钙注射液(由深圳赛保尔生物药业有限公司生产,产品批号H20060190,1.0 mL/支),0.01 mL/kg,12 h/次,皮下注射;益母草胶囊(由沈阳永大制药有限公司生产,产品批号Z20053022,0.36 g/粒),0.72 g/次,3次/d,口服。

治疗组在对照组治疗基础上给予益母生化汤加减,药物组成：益母草、当归、仙鹤草各20 g,川芎12 g,桃仁、炮姜、炒蒲黄、炙甘草片各10 g,地榆15 g。加减：气虚明显者,加黄芪15 g;血瘀轻者,去川芎;腰痛者,加补骨脂15 g;恶心明显者,加砂仁12 g。1剂/d,由许昌中医院中药房统一煎制,早晚餐后30 min口服。

两组均连续服药至妊娠12周结束判定疗效。

5 观测指标及方法

5.1 中医证候积分

参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8],依据主症、次症评定。主症包括腰膝酸软、小腹坠痛,按无、轻、中、重依次计0、2、4、6分。次症包括头晕耳鸣、夜尿次数,按无、轻、中、重依次计0、1、2、3分。总分18分,分值越高表明症状越严重。

5.2 实验室指标

于治疗前、妊娠8周、妊娠12周清晨抽取患者外周静脉血,采用酶联免疫吸附法检测IL-37,试剂盒购自上海联祖生物科技有限公司。采用化学发光法检测β-hCG、P水平,试剂盒均购自北京北方生物技术研究所有限公司。

5.3 不良反应

观察两组治疗期间腹泻、血小板减少、寒战、过敏等不良反应发生情况。

6 疗效判定标准

按照《临床疾病诊断与疗效判断标准》[7]中相关标准。治愈：妊娠继续,临床症状消失,孕周>28周,B超检查提示胎儿发育正常。有效：B超检查提示胚胎发育与孕周相符,临床症状明显减轻。无效：未达上述标准。

7 统计学方法

8 结 果

8.1 两组疗效对比

两组对比,经χ2检验,χ2=5.70,P<0.05,差异有统计学意义。见表1。

表1 两组复发性流产肾虚血瘀证患者疗效对比 例

8.2 两组治疗前后中医证候积分对比

治疗组妊娠8周、妊娠12周低于同期对照组(P<0.05)。组内比较：同组妊娠8周、12周较治疗前降低,妊娠12周较妊娠8周降低(P<0.05)。见表2。

表2 两组复发性流产肾虚血瘀证患者治疗前后中医证候积分对比 分,

8.3 两组治疗前后实验室指标对比

两组IL-37、β-hCG、P组间、时点、交互作用均有差异(P<0.05),组间比较：组间治疗前对比差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组妊娠8周IL-37高于对照组,妊娠12周IL-37低于对照组;妊娠8周、12周β-hCG、P高于对照组(P<0.05)。同组妊娠8周、12周IL-37较治疗前降低,β-hCG、P较治疗前升高(P<0.05),同组妊娠12周IL-37较妊娠8周降低,β-hCG、P较妊娠8周升高(P<0.05)。见表3。

表3 两组复发性流产肾虚血瘀证患者治疗前后实验室指标对比

8.4 两组不良反应对比

两组不良反应发生率对比,经χ2检验,χ2=0.42,P>0.05,差异无统计学意义。见表4。

表4 两组复发性流产肾虚血瘀证患者不良反应对比 例

9 讨 论

复发性流产病因复杂,临床仅可针对病因治疗,尽量避免可引起流产的因素发生以达到治疗的目的[9]。针对病因治疗后,仍会有部分患者妊娠失败。中医学认为,肾为先天之本,藏精主生殖,通过经络与子宫相通,屡孕屡堕可使肾气受损,久之则伤气血而致血瘀,故复发性流产多以肾虚血瘀证并存,治以补肾、益气、养血为主[10]。益母生化汤有祛瘀活血止血的功效[11],在组方基础上对症加减可增强疗效。方中益母草利尿消肿,活血调经;当归调经止痛,补血活血;仙鹤草收敛止血,解毒;桃仁活血祛痰,润肠通便;蒲黄止血,化瘀通淋;炙甘草补脾和胃,益气复脉;地榆凉血止血、解毒敛疮[12]。诸药合用,共奏祛瘀清热、益气养血、补肾活血之效,能改善复发性流产肾虚血瘀证的临床症状,降低中医证候积分。

研究[13]发现,复发性流产可导致炎症发生,而体内存在炎症也易引起复发性流产。IL-37为新型抗炎因子,具有介导免疫炎症反应的作用,在多种炎症反应及免疫疾病发生与发展中起重要作用[14]。本研究通过对比两组IL-37发现,益母生化汤加减可有效降低IL-37水平。可能是益母草有效成分起到抗血小板聚集及抗血栓形成的作用,可增强机体免疫功能;当归能够抗氧化,清除自由基,增强免疫系统,抑制变态反应;仙鹤草所含生物碱和酚类化合物属天然抗菌成分,对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等细菌均有抑制作用;桃仁中含有丰富的杏仁苷,可抑制体内多种致病菌,降低其活性;炙甘草片中多种成分均具有抗炎及抗变态反应作用,可调节机体免疫功能[15]。全方可增强患者免疫系统功能,抑制细胞免疫及体液免疫,从而起到抗炎的作用,降低体内IL-37水平[16]。

益母生化汤加减治疗肾虚血瘀证复发性流产还可提高β-hCG、P水平。两者均为孕期重要激素,其中β-hCG为胎盘的滋养层细胞分泌的糖蛋白;P为一种类固醇激素,与黄体的生长、退化有关。正常水平β-hCG、P可维持子宫内环境的稳定,促进胚胎正常发育[17-18]。有动物实验[19]证实,益母生化汤中当归所含当归多糖可促进雌激素的分泌,维持激素正常水平。现代药理学研究[20]表明,益母草含有的益母草碱可促进下丘脑-垂体-卵巢轴的分泌功能,调节体内性激素水平,进而提高维持胚胎生长的β-hCG、P水平。

此外,为探究益母生化汤加减治疗的安全性,对两组治疗期间的不良反应进行统计观察,发现差异并无统计学意义,表明益母生化汤加减治疗肾虚血瘀证复发性流产安全性良好。

综上所述,益母生化汤加减联合低分子肝素钙注射液和益母草胶囊治疗复发性流产肾虚血瘀证可降低中医证候积分,缓解症状,减轻炎症,调节性激素水平,安全性高。