小剂量地西他滨联合维奈克拉对老年复发急性髓系白血病患者的影响

董长伟 苏 威 张 乾

河北燕达陆道培医院,河北省三河市 065201

急性髓系白血病的症状可能因个体差异而有所不同,大部分患者会出现疲劳和虚弱感;频繁的感染和发热;贫血等症状,且致死率高,预后差,会存在较高的复发率[1],目前急性髓系白血病主要治疗目标是控制病情进展和提高生存率。化疗是治疗急性髓系白血病的主要方式,但是化疗会带来相关并发症,部分老年急性髓系白血病患者无法耐受高强度的化疗方案,尤其是老年复发性急性髓系白血病患者,需要探寻更为安全有效的治疗方案,维奈克拉联合去甲基化药物是不耐受强诱导化疗及老年复发急性髓系白血病患者的一线用药方案[2]。但有研究显示,不同剂量的地西他滨对急性髓系白血病患者的治疗效果并不一致[3]。因此,本研究将探讨不同剂量的地西他滨分别联合维奈克拉应用于老年复发急性髓系白血病患者,旨在从免疫功能指标和血液学指标等方面比较两种治疗方案的安全性和有效性,报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院于2021年1月—2022年1月收治的100例老年复发急性髓系白血病患者,采用随机数表法将患者分为对照组与研究组,每组50例,对照组患者中男23例,女27例;年龄63～72岁,平均年龄(66.79±2.41)岁;FAB分型:M2型5例,M4型13例,M5型22例,M6型10例。研究组患者中男24例,女26例;年龄63～71岁,平均年龄(66.82±2.53)岁;FAB分型:M2型4例,M4型14例,M5型21例,M6型11例。两组一般资料比较,无统计学差异(P>0.05)。本研究通过医院医学伦理委员会的审批后展开。纳入标准:(1)经医院临床相关检查确诊为急性髓系白血病且符合《成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)中国诊疗指南(2017年版)》[4]诊断标准;(2)患者及家属对本次研究知情并同意,并自愿签署知情同意书;(3)患者年龄≥60岁,预计生存时间≥6个月。排除标准:(1)合并其他严重躯体疾病;(2)合并其他恶性肿瘤者;(3)入组前接受过其他相关治疗。

1.2 方法 两组患者均给予护肝、护心、止吐、预防肛周感染等,并定期检测患者的肝肾功能,并根据患者的血红蛋白和血小板情况,予以相应的治疗,维奈克拉(生产厂家:AbbVie Ireland NL B.V.,国药准字HJ20200055,规格:100mg)口服治疗,1次/d,初始剂量为100mg,逐渐增加至第3天300mg,之后维持400mg/d,持续治疗28d。研究组患者给予小剂量6mg/(m2·d)地西他滨(生产厂家:正大天晴药业集团股份有限公司,国药准字H20120067,规格:25mg)静脉滴注治疗,连续静脉滴注时间>1h,连续治疗10d。对照组患者给予大剂量地西他滨15mg/(m2·d)静脉滴注治疗,连续静脉滴注时间>1h,连续治疗5d。28d为1个疗程,两组均连续治疗4个疗程。

1.3 观察指标 (1)比较两组患者的治疗效果,疗效判定标准[5]:完全缓解:治疗结束后,患者的临床症状消失,骨髓原始细胞比≤5%。部分缓解:治疗后,患者的临床症状有所改善,骨髓原始细胞比5%～20%。未缓解:未达到上述标准者。总有效率=(总例数-未缓解例数)/总例数×100%。(2)血液学指标:治疗前后将采集的空腹外周血,检测血小板与白细胞计数及骨髓原始细胞比率。并记录两组患者中性粒细胞恢复时间、血小板恢复时间。(3)免疫功能指标:治疗前后采用流式细胞仪检测患者的CD4+、CD8+,并计算CD4+/CD8+比值。(4)不良反应:治疗结束后比较两组患者治疗期间的血液学不良反应、胃肠道不良反应、感染等发生情况。(5)生存质量:治疗前后采用中国癌症患者生存质量量表(QLQ-CCC)进行评估,该量表包括生理健康、心理健康、社会功能、总体感觉,满分0～100分,评分和患者的生存质量呈正相关。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 两组临床总有效率比较,差异无统计学意义(χ2=0.379,P=0.538>0.05),见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组血液学指标比较 治疗前,两组血液学指标比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,与对照组相比,研究组的白细胞计数水平和血小板计数更高,骨髓原始细胞比率更低,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组血液学指标比较

2.3 两组中性粒细胞恢复时间、血小板恢复时间比较 与对照组患者相比,研究组患者的中性粒细胞恢复时间、血小板恢复时间更短,差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组中性粒细胞恢复时间、血小板恢复时间比较

2.4 两组免疫功能比较 治疗前,两组免疫功能指标比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组患者的CD8+降低,且研究组低于对照组, CD4+、CD4+/CD8+均升高,且研究组高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 两组免疫功能比较

2.5 两组生活质量比较 治疗前,两组的生活质量评分比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,和对照组患者相比,研究组患者的生活质量评分更高,差异有统计学意义(P<0.05),见表5。

表5 两组生活质量比较分)

2.6 两组不良反应发生率比较 研究组治疗期间的不良反应总发生率低于对照组,差异有统计学意义(χ2=4.857,P=0.028<0.05),见表6。

表6 两组不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

急性髓系白血病(AML)是一种由骨髓中异常增生的白细胞导致的白血病,髓系白血病会导致骨髓中正常造血功能的减退,造成红细胞数量减少,导致贫血和疲劳[6]。由于白细胞异常增生,造成正常白细胞数量减少,导致免疫功能下降,容易引发反复感染。且白血病细胞的增长会干扰正常血小板的生成,导致出血和淤血的风险增加。目前化疗为最主要治疗手段,但不同的化疗方案疗效也并不一致。化疗在杀灭肿瘤细胞的同时也会杀灭正常细胞,导致患者出现各种并发症、毒副作用,影响患者的生存质量[7]。因此,选择更为安全有效的治疗方案,降低患者的并发症发生率,对于老年复发急性髓系白血病患者生活质量的改善具有重要意义。有研究显示,维奈克拉联合地西他滨是不耐受高强度化疗方案老年急性髓系白血病患者的有效治疗方案[8],但是对于地西他滨的最佳剂量,仍然需要进一步探索,因此,本文旨在比较不同剂量的地西他滨联合维奈克拉对于老年复发急性髓系白血病患者的影响。

在急性髓系白血病患者中CD4+、CD4+/CD8+比值相比于健康人都呈现较大程度的下降,CD8+值呈现上升趋势,患者体内T淋巴细胞亚群的改变和细胞功能的损伤,使患者呈现免疫功能降低状态[9]。本文结果显示:治疗后,与对照组相比,研究组患者的血小板、白细胞计数、CD4+水平和CD4+/CD8+比值更高,而骨髓原始细胞比率和CD8+水平更低,提示小剂量地西他滨联合维奈克拉对老年复发急性髓系白血病患者血液学指标和免疫功能影响更小。分析原因在于,地西他滨对DNA甲基转移酶具有抑制作用,能影响细胞的分化和凋亡,对正常细胞也有毒性,且地西他滨的血药浓度直接影响抗癌效果,地西他滨的浓度在1μmol/L时,对KASUMI等白血病及正常CD34细胞具有抑制作用,当浓度降低至0.5μmol/L时,可以选择性地抑制异常克隆,而不影响正常CD34细胞,且较低浓度的地西他滨可诱导巨核细胞分化成熟,生成更多血小板[10]。而大剂量的地西他滨对于老年复发急性髓系白血病患者而言,对机体的骨髓抑制程度更大,不良反应风险增加,因此小剂量的地西他滨对患者的血液学毒性相对更小,从而对患者的免疫功能影响也更小。有研究显示,地西他滨作为一种特异DNA甲基转移酶抑制剂,能提升血液系统疾病患者的血小板计数,小剂量的地西他滨可以调节成人免疫性血小板减少症患者的免疫功能[11]。

本文结果显示,两组患者的临床总有效率比较无明显差异,但研究组患者的中性粒细胞恢复时间、血小板恢复时间较对照组更短,不良反应总发生率较对照组更低。提示小剂量地西他滨联合维奈克拉对老年复发急性髓系白血病患者的治疗效果与大剂量一致,有助患者中性粒细胞和血小板水平尽快恢复,且有更高的安全性。分析原因在于,维奈克拉通过改变线粒体细胞外膜通透性,使半胱天冬酶活性增加,提高肿瘤细胞凋亡信号通路活性,降低肿瘤细胞对地西他滨的耐药性,提高肿瘤细胞对去地西他滨的敏感性[12],从而使小剂量的地西他滨也能发挥与大剂量地西他滨相同的药物作用。而地西他滨剂量的减少,其毒副作用也自然降低,对患者的血液指标影响更小,不良反应发生率更低,从而有助提升生活质量。本文结果显示,治疗后研究组生活质量评分较对照组更高,进一步说明小剂量地西他滨联合维奈克拉对老年复发急性髓系白血病患者的积极影响。

综上所述,小剂量的地西他滨联合维奈克拉对老年复发急性髓系白血病患者的免疫功能和血液指标影响较小,能够减少患者的不良反应,促进患者生活质量的提升。