骨钙素在糖尿病及其并发症中的研究进展

朱钰佩 徐 瑾

三峡大学附属第二人民医院,湖北省宜昌市 443000

国际糖尿病联盟(IDF)资料[1]显示,2021年全球糖尿病总患病人数突破5亿,我国是目前世界上糖尿病患病人数最多的国家,患病人数已达1.4亿,预计至2045年将以1.7亿患者持续居于全球首位。糖尿病可导致多器官不可逆性功能受损,诱发多种并发症。据报道[2]糖尿病患者合并并发症的比例已从2014年的58.87%上升到2019年的91.90%,超过40%的患者有2～3种并发症,超过15%的患者有5种及以上并发症。但糖尿病早期和并发症初期常因缺少明显临床症状和体征及有效筛查工具而延误诊治,因此寻找到一种简单易测的无创观察指标进行及时预警意义重大。目前有关骨钙素(Osteocalcin,OC)在非酒精脂肪性肝病及代谢综合征中的诊断已有相关研究,未来OC或许可成为糖尿病及其并发症发生风险的预测因子。

1 OC的结构与功能

OC是一种由成骨细胞、成牙质细胞及增生软骨细胞合成分泌的维生素K依赖性钙结合蛋白,以完全羧化骨钙素(carboxylated osteocalcin,cOC)和不全羧化骨钙素(un-carboxylated osteocalcin,ucOC)两种形式存在。cOC与骨骼中的羟基磷灰石紧密结合后聚集在骨基质中,而破骨细胞再吸收产生的酸性环境促使cOC分子上的羧基被去除,降低其对羟基磷灰石亲和力所形成的ucOC则被释放到血液中,成为OC的活性形式[3]。

进入循环中的ucOC与外周组织如胰腺[4]、甲状旁腺[5]、肌肉[6]和男性性腺[7]等器官上的特异性受体G蛋白偶联受体C族6组成员A(G protein coupled receptor family C group 6 member A,Gprc6A)结合,发挥促进胰岛β细胞增殖、刺激胰岛素分泌、提高胰岛素敏感性、调节甲状旁腺细胞凋亡、肌肉力量和男性生育能力等作用。OC还可以穿过血脑屏障作用于中枢神经系统,参与调控学习记忆、改善认知及调节少突胶质细胞分化等过程[8-9]。OC作为机体多种代谢的调节剂具有许多重要特性,但其与受体之间潜在分子机制仍有待进一步阐明。

2 OC与糖尿病

越来越多的研究[10-12]观察到血清OC水平与2型糖尿病患者的血糖、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数、体重指数以及动脉粥样硬化参数和心血管危险因素呈负相关,与胰岛素敏感性、早期胰岛素分泌及血糖控制呈正相关。一项在日本糖尿病人群中展开的研究[13]通过分析75名受试者口服葡萄糖耐量试验(OGTT)结果发现血清OC与胰岛素生成指数(IGI)也呈正相关关系,并提出在糖尿病患者中,相较于胰岛素敏感性,OC在胰岛素分泌中发挥着更重要的作用。目前,OC确已被证明能够改善胰腺和脂肪组织的功能以及代谢、炎症和氧化参数[14],经多种途径影响胰岛素合成分泌及胰岛素敏感性。叉头盒转录因子O1(Fork head box transcription factor,FOXO1)是介导胰岛素对基因表达作用的关键转录因子。Zhang等[4]报道ucOC可以激活FOXO1信号调节葡萄糖转运蛋白2(recombinant glucose transporter 2,GLUT2)的表达从而改善由脂毒性引起的胰岛素分泌障碍。动物实验[15]发现ucOC通过激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(Phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B,PI3K/AKT)信号通路增强KKAy小鼠(一种肥胖、胰岛素抵抗、肝脂肪变性、高血糖和高胰岛素血症的糖尿病动物模型)胰岛素敏感性,改善血糖血脂并减轻了肝脏脂肪变性。上述研究结果表明,OC在改善糖脂代谢紊乱及缓解胰岛素抵抗等方面中扮演重要角色,可作为保护因素减少糖耐量异常及糖尿病发生风险,间接延缓并发症发生及进展。

3 OC与糖尿病并发症

3.1 OC与心血管疾病(Cardiovascular disease,CVD) 糖尿病是CVD的独立危险因素,胰岛素抵抗、高血糖状态及血糖波动所引起的慢性炎症和氧化应激增加会促进血管内膜增厚、内皮功能障碍和动脉粥样硬化。Li等[10]通过横断面研究发现无论性别,较低的血清OC水平与50岁以下个体的高心脏代谢风险状态显著相关。Shahrour等[16]的研究显示证实OC是男性和女性患者冠状动脉粥样硬化疾病严重程度的独立生物标志物。赵坤等[17]通过测量430名中老年2型糖尿病患者双侧颈动脉内—中膜厚度(CIMT)并经多因素Logistic回归分析得出,OC水平升高是CIMT及颈动脉粥样硬化斑块发生的保护性因素,当OC每升高1ng/ml时,患者发生CIMT的风险降低7.1%,发生颈动脉粥样硬化的风险降低6.8%。Sadek等[18]在糖尿病性心肌病大鼠模型中注射华法林用作抗凝剂防止OC的翻译后羧化作用进而导致ucOC水平增加,发现大鼠收缩和舒张功能障碍均得到了显著改善。上述基于人体及动物模型的研究表明OC是动脉粥样硬化的负性调节因子,可能具有抗动脉粥样硬化和保护心脏的特性。

3.2 OC与糖尿病肾病(Diabetic kidney disease,DKD) DKD是一种以持续性白蛋白尿和肾功能进行性下降为典型特征的临床综合征,也是全世界慢性肾病和终末期肾病的主要原因,与心血管发病率和死亡率显著增加有关[19]。尿白蛋白与尿肌酐比值(Urine Albumin-creatinine ratio,UACR)是诊断DKD的重要指标之一,有研究发现在2型糖尿病患者中OC与UACR呈正相关[20]。然而也有相反结论的报道,邢时妹等[21]纳入203名绝经后女性2型糖尿病患者,以UACR 30mg/g为截断值分组后发现正常白蛋白尿组OC水平显著高于DKD组,提示OC是绝经后女性DKD的保护性因素(OR=0.91,95% CI=0.85～0.97),这与Ren等[22]研究结论相同。上述研究产生差异的原因可能有:(1)进入血液循环的OC大部分经肾脏分解排泄,肾功能直接影响血中OC水平,而DKD后期患者肾功能进行性下降则可能导致OC不降反升;(2)以上3项研究依次采用的使用连续3d采集晨尿样本取平均值、留取单次随机尿液检测、分别测定尿白蛋白及尿肌酐数值依据公式进行计算的方法,因此对于UACR数值的准确性有待进一步商讨;(3)OC的表达水平本身就受年龄、性别及绝经状态多方面因素的影响。基于横断面研究不能得出因果关系,Ye等[23]进行了OC与DKD关系的首个大样本前瞻性队列研究,通过纳入5 396名非糖尿病参与者和1 174名肾功能正常的糖尿病患者经平均4.6年随访证实较低的OC水平与发生糖尿病及DKD风险增加有关,支持OC对DKD的发展中发挥积极作用。综上所述,即使目前部分结论尚不完全统一,但对于DKD患者仍应重视OC水平的监测,有助于实现DKD的早期筛查、降低发病率并延缓疾病进展。

3.3 OC与糖尿病视网膜病变(Diabetic retinopathy,DR) DR是工作年龄人群首位的致盲原因,据估计目前全世界DR患病率达34.6%,意味着每3名糖尿病患者中就有1名患有DR[24]。作为糖尿病微血管并发症之一,其主要病因是糖尿病相关的小血管疾病和神经视网膜变化形成恶性循环,但具体发病机制尚未完全阐明。2011年张全鹏等[25]率先在视网膜血管渗透性显著增加的糖尿病大鼠模型中发现补充OC可以减轻DR的血—视网膜屏障破坏,对DR的视网膜损伤起保护作用,这意味着OC可能是DR的潜在治疗方法。2018年郝向波等[26]对在唐山医院就诊的125名2型糖尿病男性患者和50例健康男性的临床研究报道OC是DR发病的独立危险因素,且为保护性因素。从以上我国学者得出的结论可以推测二者间具有相关性。然而国外对OC与DR关系的研究少之甚少,最新一项针对意大利人群更大样本的回顾性研究[27]发现OC与DR无关,这让OC与DR的关系再次变得难以捉摸,但至少说明OC与DR关系已引起学者们的注意,今后需要依靠更多体内、体外试验解释矛盾性结论的原因。

3.4 OC与其他糖尿病并发症 OC与神经系统并发症的研究相对较少,相关病理生理机制的假说也比较少,二者关系尚无统一定论。有研究[28]计算出糖尿病合并周围神经病变、无周围神经病变及非糖尿病健康人的OC水平分别为(9.48±4.12)ng/ml、(17.84±7.42)ng/ml、(18.07±3.41)ng/ml,并得出血清低OC水平是糖尿病周围神经病变发病的危险因素。同时,何泱等[29]依据糖尿病患者血清OC三分位水平进行分组比较后得出:中等程度的骨转换水平,对应血清OC水平维持在9.2～13ng/ml可能对糖尿病周围神经病变有保护作用,超过或低于此范围都可能使患病风险升高,即二者为U型关系。除上述慢性并发症,OC与糖尿病急性并发症之一的酮症也有内在关联。我国一项回顾性研究[30]得出OC水平与血酮体和尿酮体呈负相关,经Cox比例风险回归模型分析表明OC是防止酮症发展的独立保护因素,可用作酮症的预测指标。可以说,OC在糖尿病常见并发症的防治中体现出了巨大潜力,而与其他相关并发症相关性的研究有待深入挖掘。

4 小结与展望

糖尿病已成为21世纪发展最快的全球健康问题之一,可引起多种急慢性并发症,对患者生活质量、预期寿命及社会经济负担产生重大影响。OC作为糖脂代谢、能量代谢及骨代谢之间的桥梁,部分研究结论目前仍存在争议,与各类并发症发生风险的截断值暂无统一标准,未来仍需进行科学的实验设计及大规模的前瞻性研究。总之,以OC作为糖尿病及其并发症的新型预测生物标志物将是具有广阔前景的研究领域,可为疾病诊疗提供一个新的视角,值得进一步研究。