小柴胡汤治疗不孕症的研究进展

孙宁宇 尹 萍 张志航 苑丽华 程 诺 夏 烨 张武文 童国庆

(上海中医药大学附属曙光医院生殖医学中心,上海,201203)

不孕症有多种发病原因,包括子宫内膜异位症(Endometriosis,EMS)、排卵障碍、输卵管因素、免疫性因素等[1],不孕女性在怀孕困难的同时通常会合并痛经、月经不调、抑郁和焦虑等其他临床症状。辅助生殖技术(Assisted Reproductive Technology,ART)的应用明显提高了临床妊娠率[2],然而,在控制性超促排卵(Controlled Ovarian Hyperstimulation,COH)过程中患者可能会出现内分泌紊乱、卵巢过度刺激综合征(Ovarian Hyperstimulation Syndrome,OHSS)等问题[2-3],且痛经、月经不调、失眠、心烦等症状也不能改善,甚至可能加重[4]。西药在缓解此类临床症状方面具有一定的局限性,而中医药在治疗痛经、调理月经、调养情志病等方面有其独特优势。因此,中医药在辅助生殖领域的应用是目前的研究热点。

《圣济总录》中记载“妇人所以无子,由于冲任不足,肾气虚寒故也”[5],阐明了不孕症的基本病机。中医认为不孕症主要由肾中精气不足、肝气郁结及冲任气血失调导致[6],因此,补益肾气、疏肝解郁、调理冲任是治疗不孕症的关键。小柴胡汤原方由柴胡半斤、黄芩三两、人参三两、半夏半升、甘草三两、生姜三两及大枣十二枚组成[7],方证病机为少阳枢机不利,邪在半表半里,功效为和解表里,枢转少阳,实则是调畅气机,燮理阴阳,正合不孕症肝郁气滞之病机。

针对不孕症“肝郁气滞”的基本病机,结合医圣张机在《伤寒杂病论》中提出的“有柴胡证,但见一证便是,不必悉具”这一理论[7],近现代医家对小柴胡汤的临床治疗作用进行发掘,发现其对不孕症及其相关疾病的疗效显著。本文对小柴胡汤治疗不孕症及其相关疾病的临床经验及基础实验研究进行了总结,现将结果报道如下。

1 小柴胡汤治疗不孕症及其相关疾病的临床和基础研究

盆腔炎、EMS、多囊卵巢综合征(Polycystic Ovarian Syndrome,PCOS)及高泌乳素血症等疾病是导致不孕的重要原因[1],治疗此类原发疾病对不孕症的治疗具有重要意义。

1.1 小柴胡汤治疗盆腔炎 盆腔炎性疾病后遗症包括输卵管阻塞、输卵管积水等,因盆腔炎未得到及时系统诊疗而获得,是导致不孕的主要因素之一[1]。对于有生育要求的盆腔炎性疾病后遗症患者来说,不使用西医手术治疗,而仅仅采用中药治疗的方法获得治愈,可以减轻患者的痛苦,具有十分重要的临床价值。丛慧芳教授认为盆腔炎的发病根本为正虚邪恋,因此使用小柴胡汤疏肝解郁,调畅气机,恢复枢机的动态平衡[8]。张瑾[9]使用小柴胡汤合并当归芍药散治疗了43例盆腔炎性疾病后遗症患者,共治愈30例,总有效率达93.00%,验证了小柴胡汤对盆腔炎治疗的有效性。

1.2 小柴胡汤治疗EMS EMS是导致不孕的重要发病原因之一,其主要的临床表现有腹痛、月经量过多等,异位的子宫内膜可以分泌激素并在盆腔内引发急、慢性炎症反应,从而导致内分泌紊乱、盆腔粘连、腹痛等症状[10]。陈璐和周忠明[11]建立EMS大鼠模型,发现小柴胡汤能使异位内膜体积显著减小,并且抑制基质金属蛋白酶-9(Matrix Metalloproteinase 9,MMP-9)和基质金属蛋白酶-2(Matrix Metalloproteinase 2,MMP-2)的mRNA和蛋白表达。此外,潘丽和郑辉[12]发现小柴胡汤可以使大鼠异位子宫内膜中环氧合酶-2(Cyclooxygenase-2,COX-2)和细胞色素P450芳香化酶Cytochrome P450 aromatase,P450 Arom)的表达下调,从而抑制异位组织雌激素的分泌,以此来达到治疗EMS的目的。

1.3 小柴胡汤治疗PCOS PCOS以排卵障碍和高雄激素血症为临床特征,在中医学中属于“闭经”“不孕症”的范畴,其病机多为气郁脾虚,痰瘀内阻[13]。陈晓伟等[14]以《伤寒杂病论》六经气化学说为指导,以“开阖枢”为理论依据,提出了使用小柴胡汤和解少阳及当归芍药散开太阴、枢少阴恢复PCOS气化功能,以治疗此病。施燕[15]纳入了40例PCOS患者,观察组仅使用小柴胡汤进行治疗,对照组使用达英-35进行治疗,结果发现观察组和对照组的总有效率分别为85.0%和67.5%,差异有统计学意义(P<0.05)。

1.4 小柴胡汤治疗高泌乳素血症所致的不孕症 冯崇廉教授认为高泌乳素血症的病机关键以肝郁脾虚为主,肝经郁热上冲而致乳胀而溢,故采用小柴胡汤化裁疏肝理气,回乳消胀,以治疗高泌乳素血症所致的不孕[16]。同时,冯教授还运用小柴胡汤治疗免疫性不孕,认为其证属体内不和,治疗宜用和法,故使用小柴胡汤和解少阳,疏解气机。

2 小柴胡汤缓解不孕症相关症状

不孕症患者常伴痛经、月经不调、焦虑抑郁等症状,可能由EMS、PCOS等原发病引起,也可能在COH治疗过程中产生,给患者的生活造成极大不便。小柴胡汤在治疗痛经、调理月经和情志方面疗效显著。

2.1 小柴胡汤治疗痛经 痛经可由多种妇科疾病引起,如EMS、子宫腺肌症、盆腔炎等,这些疾病常诱发不孕症。痛经的病机主要以瘀血为主,但临床多见因虚致实或是虚实夹杂,张介宾在《景岳全书·妇人规》中就提出:“凡妇人经行作痛,挟虚者多,全实者少。”[17]小柴胡汤的或然症中便有“腹中痛”一条。冯建春教授认为,痛经的病机多为肝郁脾虚、气血失调,故善用小柴胡汤合汤红四物汤调理肝脾以治疗痛经[18]。冯海泉[19]的研究随机纳入了36例气滞血瘀型的原发性痛经患者,观察组口服小柴胡汤加减治疗,对照组口服布洛芬治疗,结果发现2组有效率分别为94.44%和77.78%,观察组总有效率显著高于对照组(P<0.05),说明小柴胡汤治疗原发性痛经的临床疗效明显优于布洛芬。李红霞[20]纳入136例原发性痛经患者,发现小柴胡汤观察组效果优秀率显著高于对照组,并且痛经康复时间显著短于对照组,说明小柴胡汤不仅可以缓解痛经患者的症状,并且可以促进其康复。刘道新[21]建立了疼痛小鼠模型,发现减味小柴胡汤可以降低小鼠血清中白细胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)、前列腺素E2(Prostaglandin E2,PGE2)含量,以起到抗炎、镇痛作用,为小柴胡汤治疗原发性痛经提供了实验研究基础。

2.2 小柴胡汤治疗月经不调 《女科正宗·广嗣总论》言:“男精壮而女经调,有子之道也。”[22]由此可见,女子月经正常是受孕的必备条件之一。对于月经不调的女性而言,若想受孕,必先调经。

月经不调可分为月经先期、月经后期、闭经、月经先后不定期和崩漏等,西医认为,多种疾病可导致月经不调,如PCOS可以导致月经后期或闭经,子宫腺肌症、EMS可以导致月经过多。而中医认为,情志失常可影响肝疏泄功能,肝气郁结则可以导致月经不调的发生。小柴胡汤除了可以和解少阳之外,亦可疏解气机,从而起到调节月经周期的作用。刘渡舟教授认为,女子以肝为先天,肝藏血,以血为体,故女子月经病易出现肝郁血虚之证型,小柴胡汤走气分而未及血分,因此在治疗方面使用小柴胡汤结合四物汤疏肝养血以调经[23]。聂惠民教授提出了“百病皆生于郁”的观点,并以解郁调经作为治疗月经病的基本治法之一,聂老认为女子多气郁,气郁日久导致血行不利,易形成气滞血瘀的证候,应疏泄相合,故常以小柴胡汤合桃红四物汤治疗月经不调[24]。

2.3 小柴胡汤治疗情志不遂

《景岳全书·妇人规》提到妇人为病“以七情之伤为最甚”[17],《傅青主女科》云:“其郁而不能成胎者,以肝木不舒,必下克脾土而致塞……带脉之气既塞,则胞胎之门必闭,精即到门,亦不得其门而入矣。”[25]可见情志病是导致妇科病及不孕症的重要原因。由于社会和家庭因素带来的压力,部分不孕症患者会出现失眠、烦躁易怒等症状,严重者甚至会患上抑郁症[26],尤其是日久不孕及高龄不孕症患者更是求子心切,情志不遂日久导致肝气郁结。近年来有研究证实,情绪对不孕症的发病率和体外受精(In Vitro Fertilization,IVF)结局均有影响,抑郁和焦虑患者的临床妊娠率较正常人群有所降低[27-30]。因此,调畅情志对于不孕症患者来说具有积极意义。

2.3.1 失眠 薛寿伯教授指出,治疗失眠以调肝为中心,如失眠同时伴见口苦恶心等症状,应使用小柴胡汤调理肝脾[31]。庄毓明[32]纳入了80例失眠患者,对照组仅使用艾灸治疗,观察组使用艾灸联合小柴胡汤治疗,结果显示小柴胡汤观察组患者睡眠情况明显改善,并且可以降低不良反应的发生率。

2.3.2 抑郁症 戴建锋[33]纳入了80例抑郁症患者,将其随机分为观察组和对照组,观察组在对照组的治疗基础上联用小柴胡汤,结果表明观察组患者的睡眠质量明显改善,并且血清中神经功能相关的因子水平也有明显恢复,证实了小柴胡汤治疗抑郁症疗效显著。文燕等[34]对小柴胡汤治疗抑郁症的相关文献进行了Meta分析,纳入了9篇文献,共纳入671例患者,结果发现与对照组比较,观察组的总有效率明显高于对照组,能显著降低汉密尔顿抑郁量表[35](Hamilton Depression Scale,HAMD)评分,证明加用小柴胡汤比单用抗抑郁药物的临床效果更加显著。在基础研究方面,WANG等[36]的研究发现,柴胡加龙骨牡蛎汤能够通过增强海马脑源性神经营养因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor,BDNF)的表达而产生立即持久的抗抑郁药样作用,其中小柴胡汤起到了主要作用。还有研究证实,抑郁症患者脑内磷酸化环磷腺苷效应元件结合蛋白(p-Cyclic AMP-Response Element Binding protein,p-CREB)及BDNF会下降,而小柴胡汤内的许多有效成分可以通过调节p-CREB、BDNF及其下游蛋白的表达而达到抗抑郁作用,这些实验研究都为小柴胡汤的抗抑郁功效提供了生物学基础[37-42]。

3 讨论

小柴胡汤作为中医经典方剂,配伍严谨,组方精良,全方共奏和解表里、枢转少阳、燮理阴阳、调畅气机之功效,在痛经、月经不调等多种妇科病中应用广泛,疗效显著。肝郁气滞是不孕症的基本病因之一,从古至今各代医家的临床经验和近现代以来的临床及基础研究已证实,小柴胡汤可以治疗EMS、PCOS、盆腔炎、高泌乳素血症等导致不孕症的多种疾病[9,12,15],亦可直接用于治疗免疫性不孕[16]。

综上所述,小柴胡汤治疗不孕症效果突出,且在缓解痛经、月经不调等不孕症伴随的临床症状方面有独特优势,有望成为治疗不孕症的代表方剂之一,为中医与辅助生殖技术的结合提供了新思路。