3-膦酸二甲酯基-2-甲基-1，1-二甲氧基丙烷的制备

陈钧 潘伯安 曹启学 李良军 周志奎 姚礼高 吴青华

（1.浙江国邦药业有限公司，浙江 上虞 312369；2.浙江医药股份有限公司新昌制药厂，浙江 新昌 312500）

3-膦酸二甲酯基-2-甲基-1，1-二甲氧基丙烷是计划中合成类胡萝卜素的重要中间体［1］，其分子中的膦酸酯基可参与Witting-Horner反应引进双键；缩醛可以水解得到醛，再进一步发生Witting反应引入双键；总的结果是分别在分子两端各引入一个双键，如下图：

反应后得到一个多四个碳和两个双键的砌块，因此可作为合成医药、农药及染料等精细化工产品的中间体。

它的制备方法文献报道很少，只有一种方法，是由2-甲基烯丙醛与亚膦酸三甲酯在甲醇中回流制备的［2］，如下图：

此方法路线简捷，但收率不高；本项目组通过努力，开发出一条新路线，即以3-氯-2-甲基-1，1-二甲氧基丙烷为原料与亚膦酸三甲酯进行Arbuzov反应得到3-膦酸二甲酯基-2-甲基-1，1-二甲氧基丙烷，对合成目标产物的新方法进行了有益探索。全合成路线如下：

1 实验部分

1.1 仪器与设备

气质联用：MS5973N-GC6890N（美国安捷伦公司）；核磁共振仪：AVANCE DMXⅡⅠ400M（TMS内标，Bruker公司）；红外光谱仪：NICOLET 360FT-IR；气相色谱：上海天美7890F

1.2 2-甲基烯丙醛的制备

将TEMPO（1-氧代-2，2，6，6-四甲基哌啶）4.8g，氯化亚铜7.2g装入四口瓶中，再将50mL 2-甲基烯丙醇和200mL二甲基甲酰胺（DMF）分别加入到四口瓶中混合，机械搅拌下通入氧气。此时反应液呈黄色，反应温度控制在30～35℃之间。反应进行3h后，溶液由黄色变为绿色。每0.5h取样进行气相色谱分析，反应进行到7h反应结束，转化率达到97.5％。将装置改为蒸馏装置，收集沸点65～70℃馏分得无色透明液体42g，有强催泪性，收率86.2％。结构验证：

1HNMR（δppm，CDCl3）：1.84（s，3H，-CH3），6.01（s，1H，CH2=，醛同侧），6.31（s，1H，CH2=，醛异侧），9.56（s，1H，-CHO）；

13C NMR（（δppm，CDCl3）：13.73（-CH3），134.27（CH2=），145.85（=C-），194.57（-CHO）

IR（ν/cm-1）：3100（双键），2870（醛），2700（醛），1726（羰基），1662（双键）

1.3 3-氯-2-甲基-1，1-二甲氧基丙烷的制备

在500mL四口瓶中，加2-甲基烯丙醛42g（0.6mol）和150g甲醇，再加入200mL二氯甲烷，搅拌氮气保护下用冷浴冷却到-25℃，通入干燥的氯化氢气体，剧烈放热。保持低于-15℃通气，约1h后氯化氢已过量，由出气管大量冒出，此时停止通气，继续搅拌0.5h，气相色谱跟踪原料基本消失，脱离冷浴，加入100mL水，搅拌5min后分层，期间温度自动升到12℃，水层用50mL二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗到中性以上，无水硫酸钠干燥，有机层常压回收溶剂后用水泵蒸馏收集85～89℃/20mmHg馏分，得产品46.3g（气相含量93.5％），收率53.1％。

1HNMR（δppm，CDCl3）：0.96（d，J=6.8Hz，3H，-CH3），2.09（m，1H，-HC*-CH3），3.29（s，3H，O-C*H3），3.30（s，3H，O-C*H3），3.52-3.66（m，2H，Cl-C*H2），4.23（d，J=6.4Hz，1H，-C*H-（OCH3）2）；

13C NMR（（δppm，CDCl3）：13.07（-C*H3），38.26（-C*-CH3），48.06（Cl-C*H2），54.23（O-C*H3），54.84（OC*H3），105.85（-C*H-（OCH3）2）

1.4 3-膦酸二甲酯基-2-甲基-1，1-二甲氧基丙烷的制备

在250mL三口瓶中，加3-氯-2-甲基-1，1-二甲氧基丙烷46g（0.3mol）和100g亚膦酸三甲酯，回流搅拌反应3h，气相色谱跟踪原料基本消失，先用水泵减压回收未反应的亚膦酸三甲酯，然后油泵蒸馏收集95～105℃/1mmHg馏分，得产品59.9g（气相含量95.5％），收率91.1％。

1HNMR（δppm，CDCl3）：1.08（d，J=6.8Hz，3H，-CH3），1.50-1.60（m，1H，-H2C*-P），2.03-2.12（m，1H，-H2C*-P），2.10-2.25（m，1H，-HC*-CH3），3.38（s，6H，2OC*H3），3.72（s，3H，P-O-C*H3），3.75（s，3H，P-OC*H3），4.09（d，J=5.2Hz，1H，-C*H-（OCH3）2）；

13C NMR（（δppm，CDCl3）：15.53，15.57（-C*H3）；25.38，26.78（C*-P）；31.31，31.35（-C*-CH3）；52.08，52.28（P-O-C*H3）；54.46，54.95（-O-C*H3）；108.10，108.27（-C*H-（OCH3）2）

IR（ν/cm-1）：1025（C-O），2953（C-H）

2 结论

新工艺采用2-甲基烯丙醇作为原料，先催化氧化得到2-甲基烯丙醛，然后缩合加成得到3-氯-2-甲基-1，1-二甲氧基丙烷，最后经Arbuzov反应得到3-膦酸二甲酯基-2-甲基-1，1-二甲氧基丙烷。路线新颖，虽然目前总收率不高，但如能进一步改进中间体3-氯-2-甲基-1，1-二甲氧基丙烷的合成条件，就会对探索有工业意义的路线具有重要的指导作用。

［1］化工百科全书编辑委员会.化工百科全书［M］.北京：化学工业出版社，1997第一版，16：719-729.

［2］Varler J M，Fabre G，Sauveur F.Preparation et conversion D’w-Formylalkylphosphonates en acides aminocarboxyalkylphosphoniques，Tetrahedron［J］.1981，37：1377-1384.

［3］孙凤娟，毕晓静，董旭光，等.磷碳键的构建［J］.防化研究，2007，3：35-38.