不同剂量白介素-2在局部进展性肾癌术后免疫治疗中的疗效评价

王希路 胡海龙 吴长利

肾癌对放疗及化疗均不敏感，术后用生物免疫制剂治疗，以延缓肿瘤的复发及远处转移至关重要[1]。中国肾癌内科诊疗指南2009年修订版也推荐白介素－2（IL－2）的中、低剂量治疗方案可用于我国转移性肾癌的一线治疗（推荐级别B）[2]，而目前指南推荐应用的小剂量（18 mIU/m2）治疗时仍有大量患者出现不同程度的不良反应而不能够规律、全程用药。本文探讨用更小剂量IL-2（1、0.5 mIU/m2）治疗预防局部侵犯的肾脏透明细胞癌的效果，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2003年3月—2006年3月我院及天津医科大学第二医院收治的行开放或腹腔镜肾癌根治术后，经病理证实为局部淋巴结转移或T3期肾癌的患者共38例，男25例，女 13例，年龄 49～72岁，平均（56.6±12.8）岁。16例患者因常规体检泌尿系彩超发现肾脏占位性病变而就诊，22例患者术前出现不同程度的腰部不适症状。术前均经超声、静脉肾盂造影及CT检查确诊。本组患者中局部淋巴结增大者5例，侵及肾上腺组织者5例，肾静脉瘤栓者4例，腔静脉瘤栓者4例，侵及腔静脉壁者2例。所有患者术后用药之前均未发现远处转移，肿瘤直径4.8～8.7 cm，平均（6.4±1.3）cm。患者术后病理证实为肾脏透明细胞癌33例，颗粒细胞癌3例，乳头状细胞癌2例，均无严重的心、脑血管疾病病史，均未出现严重术中及术后并发症。

1.2 方法 患者术后按用药剂量分为3组，分别予IL-2 18 mIU/m2（A组）、1 mIU/m2（B组）及0.5 mIU/m2（C组）3种剂量进行皮下注射治疗，其中A组患者8例，B组患者14例，C组患者16例，各组患者临床分期情况，见表1。

表1 各组肾癌患者临床分期情况 （例）

3组患者给药周期均为隔天用药，持续8周后间隔4周为1个疗程，共4个疗程。如患者出现不良反应且不能耐受则退出治疗；如出现严重骨髓抑制则予粒细胞集落刺激因子治疗；如出现发热可予非甾体类抗感染药对症治疗。药物不良反应评估标准依NCI CTC 3.0，其中Ⅰ度不良反应较轻，对患者生活质量无显著影响，而Ⅱ度以上不良反应通常因影响患者生存质量而需对症处理[3]。

1.3 统计学分析 采用SPSS 11.5进行统计学处理，组间比较行Fisher确切概率法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价 在随访期8～30个月，4例患者出现患侧肾区的肿瘤局部复发，其中3例患者进行2次手术切除复发肿瘤，病理均证实为肾细胞癌，1例患者未进行外科手术处理。5例患者出现远处转移，其中肺转移3例，肝转移1例，骨转移1例。2例肺转移患者行肺部肿物切除术，1例行放射性粒子植入术，肝转移患者为肝脏多发转移，未进行手术处理，1例肺转移患者带瘤生存。随访期内死亡患者共9例，完全缓缓患者20例，3组患者局部复发、远处转移、死亡例数及完全缓解所占比例比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 应用不同剂量IL-2进行肾癌术后的治疗结果比较 （例）

2.2 不良反应情况比较 在Ⅱ度以上不良反应中，伴发热患者16例，乏力患者9例，流感样症状患者7例，中性粒细胞减少患者8例。所有患者中，14例出现少见不良反应，包括体质量下降、腹泻、贫血、皮疹及肝功能异常等。3组Ⅱ度以上不良反应发生比较差异有统计学意义（P=0.044），B组、C组较A组显著降低，差异有统计学意义（P分别为0.037和0.011），B组、C组间比较差异无统计学意义（P=0.444），见表3。

表3 应用不同剂量IL-2进行肾癌术后不良反应程度情况比较 （例）

3 讨论

肾癌对放、化疗均不敏感，对多种化疗药物具有抗药性，主要原因是癌细胞中含多药耐药基因，单纯化疗有效率非常低，目前多采用生物化学治疗方案[4]。IL-2在调控T细胞免疫应答中起重要作用，同时在调控自然杀伤（NK）细胞、B细胞、单核巨噬细胞及中性粒细胞活化中也起一定作用[5]。大剂量的IL-2静脉注射可能会导致1%～4%的患者出现严重的多系统不良反应[1]。多项临床随机对照试验证实了小剂量IL-2的应用同样能够获得与大剂量应用相同的总体生存率[6]。

我国肾细胞癌诊断治疗指南（2009版）对于局部进展性肾癌，建议首选的治疗方法为根治性肾切除术，术后尚无标准的辅助治疗方案[7]。由于国人普遍不能耐受大剂量的IL-2静脉滴注治疗，指南（2009版）用于转移性肾癌的推荐剂量也仅仅为18 mIU/m2。但是在笔者临床工作中发现，即便是18 mIU/m2仍有较多患者不能耐受并出现较为严重的不良反应而停止用药。

本研究发现，1 mIU/m2组及0.5 mIU/m2组与18 mIU/m2组患者相比，术后局部复发、远处转移及病死率差异无统计学意义，但1 mIU/m2组及0.5 mIU/m2组中度以上药物不良反应的发生率却比18 mIU/m2组显著下降。药物剂量的降低在减少不良反应的同时不可避免会降低治疗效果，但本研究的结果却提示低剂量的IL-2能够减少不良反应的同时达到理想的治疗效果，这可能与应用IL-2引起的组织连锁性免疫增强效应不能够仅仅应用药代动力学进行解释有关。本研究显示，1 mIU/m2组及0.5 mIU/m2组间治疗效果及不良反应比较差异无统计学意义，且0.5 mIU/m2组5例患者出现了Ⅱ度不良反应，无Ⅲ度不良反应发生。既往研究证实，在晚期转移性肾癌患者中应用大剂量的IL-2能够延缓患者的肿瘤进展，但对患者的总体生存率无明显改善[8]。本项研究入组患者相对较少，并且未按照随机原则进行患者分组，所得结果尚不完全可靠，而低剂量IL-2在该期肾癌治疗中的作用尚待进一步通过大样本的多中心随机对照试验进行评价。

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