在DOTS管理下应用国产4药固定剂量复合剂治疗初治菌阳肺结核的可行性研究

马丽萍 吴晓光 初乃慧 朱莉贞 陕斌 王敏 王燕 张文书 李会军 候栋

(1.北京胸科医院 北京 101149;2.四川省都江堰市疾病预防控制中心 都江堰 611800;3.四川省彭州市疾病预防控制中心 彭州 611930;4.四川省龙泉驿区疾病预防控制中心 龙泉驿 610100;5.山东省苍山县结防所 苍山 277700;6.山东省临邑结防所 临邑 251500;7.山东省郓城县结防所 郓城 274700)

DOTS策略是世界卫生组织推荐的治愈结核病、减少耐药菌产生的最经济、最有力的措施。因此,结核病疫情的控制在很大程度上依赖于现代结核病控制策略(directly observed treatment shortcourse,DOTS)的实施,而利于执行DOTS策略的措施就是使用固定剂量复合剂(fixed-dose combination,FDC)。自 1994年开始,世界卫生组织(WHO)和国际防痨与肺部疾病联合委员会(IUAT LD)建议使用抗结核药物—固定剂量复合剂,目的是改善肺结核患者治疗服药的依从性,减少耐药结核病的产生。迄今为止我国只有部分结核病患者在治疗中应用3药组成的固定剂量复合剂(HRZ),而对4药组成的固定剂量复合剂(HRZE)尚无太多报道。为此,本研究以异烟肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)、乙胺丁醇(E)散装药为阳性对照,对国产四药组成的固定剂量复合剂怡诺尼康片(HRZE),异福胶囊(HR)治疗初治菌阳肺结核的有效性、安全性及可行性进行了研究和评价。

1 对象和方法

1.1 治疗对象 符合《结核病诊疗指南》经细菌学确诊为涂阳肺结核患者：(1)初治肺结核：未经抗结核治疗或抗结核治疗未超过1个月者;(2)经痰细菌学涂片检查阳性,即痰涂片2次(+)或1次涂片(2+)及以上均称为阳性;(3)X线胸片证实肺内有活动性结核病变,含或不含空洞;(4)年龄18～65岁,性别不限;(5)经医生介绍了解参加本课题的意义及可能出现的不良反应,同意参加观察并己签署知情同意书者。

1.2 方法

1.2.1 选例方法、时间 选择四川省、山东省的6个偏远县作为研究单位。采用随机、对照的研究方法纳入病例。治疗组,对照组按1∶1配比入组。利用计算机程序,产生随机数和可供受试者随机分组的编码表。所有随机分组编号分段下发至各县结防机构,对符合入组条件的患者根据就诊的先后顺序,依据相应号码,确定分组和发药。选例时间：2006年4月至2006年12月。

1.3 治疗方案 治疗组：2怡诺尼康片(HRZE)/4异福胶囊(HR);对照组：2H RZE/4HR。

1.4 用药方法及剂量

1.4.1 药物含量 怡诺尼康片每片剂量为H 75 mg,R 150 mg,Z 400 mg,E 275 mg;异福胶囊每片剂量为H 100 mg,R 150 mg。

1.4.2 给药剂量 根据患者的体质量选择不同的给药剂量。固定剂量复合剂：强化期：怡诺尼康片：体质量＜55 kg,3片;体质量55～70 kg,4片;体质量＞71 kg,5片;巩固期：异福胶囊：体质量＜55 kg,3片;体质量55～70 kg,4片;体质量＞71 kg,4片。散装药：强化期：体质量＜55kg,H 300mg,R 450mg,Z 1500 mg,E 750 mg;体质量＞55 kg,H 300 mg,R 600 mg,Z 1500 mg,E 1000 mg;巩固期：体质量＜55 kg,H 300 mg,R 450 mg;体质量＞55 kg,H 300 mg,R 600 mg。

1.5 观察项目 治疗前、治疗2个月及治疗结束均行血、尿常规,肝肾功能,痰涂片及X线胸片检查。在治疗3个月、5个月各增加1次痰涂片检查。

1.6 疗效评定标准 (1)细菌学,以连续2个月痰菌涂片阴性且不再复阳为阴转;(2)X线学,病变范围以所有病灶相加后,占有的肺野数计算。全吸：病灶全部吸收;显吸：病灶吸收≥原病灶1/2;吸收：病灶吸收＜原病灶1/2;不变：病灶无明显改变;恶化：病灶扩大或播散。空洞：闭合：空洞闭合或阻塞闭合;缩小：空洞缩小≥原空洞直径 1/2;不变：空洞缩小或增大＜原空洞直径1/2;增大：空洞增大＞原空洞直径1/2。(3)不良反应评价。(4)服药依从性评价。

1.7 统计学处理 采用SPSS for version11.5统计软件进行数据统计,对计数资料采用χ2检验,计量资料采用t检验。P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入选病例的基本情况 到2007年6月2省6县所纳入病例均已完成疗程,其总体疗效达到预期目标。依照病例入选标准共入选239例初治菌阳肺结核患者,因各种原因退组14例(占5.9%,治疗组9例;对照组5例。其中治疗组1例意外死亡)。完成疗程可评价疗效225例,治疗组112例,对照组113例,2组在性别、年龄分布、病灶范围和空洞分布上基本近似,因此2组间具有可比性(P＞0.05),(表 1、2)。

表1 治疗组、对照组治疗前的基本情况(例)

表2 治疗组、对照组退组原因(例)

2.2 痰菌阴转情况 以连续2个月痰菌阴性且不再复阳为痰菌阴转的标准。治疗组治前痰涂片阳性患者112例,对照组113例,抗结核治疗2个月痰菌阴转率分别为 94.6%(106/112)、93.8%(106/113)。治疗 6个月痰菌阴转率为 99.1%(111/112)、96.5%(109/113),2组比较差异无统计学意义(P＞0.05)χ2值6个月为0.08,2个月为0.07。

2.3 病灶吸收情况 依照1982年全国结核病学术会议制定的标准评价疗效。治疗结束时,治疗组有112例,对照组113例可以评定疗效。治疗组、对照组病例治疗后具体病灶吸收情况见表3。以全吸加显吸为显效,疗程结束时治疗组显效率75.0%(84/112),对照组73.5%(83/113),2组比较无统计学差异(P＞0.05);以显效加吸收为有效,治疗组有效率98.2%(110/112),对照组有效率97.3%(110/113),2组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

表3 各组病例治疗后吸收情况

2.4 空洞闭合情况 治疗结束时空洞闭合率治疗组72.2%(39/54),对照组56.4%(31/55),2组比较差异无统计学意义(P＞0.05)(表4)。

表4 治疗组、对照组空洞关闭情况

2.5 症状改善情况 治疗组、对照组治疗后症状均有明显改善,治疗2个月时治疗组(98/112)咳嗽症状消失速度明显优于对照组(17/109),而对照组(23/38)盗汗症状改善优于治疗组(44/54),2组比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。但治疗结束时2组症状改善情况基本相似,2组比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。

2.6 2组不良反应发生率 不良反应的发生率：治疗组30例次(24.8%),对照组30例次(25.4%)(P＞0.05),因不良反应导致退组：治疗组3例(1例为皮疹,2例严重恶心、呕吐),对照组2例(1例皮疹,1例头晕伴重度关节痛)。不良反应主要表现为恶心、呕吐,肝功异常,头晕,皮疹等方面,对症治疗后多数可缓解,继续原方案治疗并完成疗程(表5)。

表5 药物不良反应(例)

表6 治疗组、对照组服药依从性(例)

2.7 管理情况 本研究绝大多数的患者采用全程不住院治疗(治疗组101/112,对照组109/113)。治疗组和对照组分别有 53.6%(60/112)和 50.4%(57/113)患者采用全程督导的管理方式(即患者在督导员的督导下服药),督导员是医务人员或经过医务人员培训的家属;另有治疗组51.8%(58/112),对照组46.0%(52/113)采用全程管理(定期取药,定期家访)的管理方式,仅治疗组1例病人采用自行服药。这2种管理方式均采用每日服药的方法用药(治疗组74/112,对照组69/113)。医务人员家访次数及患者取药次数多数为每月1次,部分病例强化期医务人员家访次数为每2周1次。

本研究采用问卷的方式对FDC和散装药联合在服药方便程度、可接受性及坚持服药的程度等方面进行了调查,提示治疗组明显优于对照组,2组比较差异有统计学意义(表6)。

3 讨论

随着抗结核药物的广泛应用,在挽救了无数生命的同时也带来了许多新的问题。其中最突出的是抗结核药物的耐药问题。在结核病的治疗中,常常由于药物联合不合理,不恰当,用药剂量不当导致治疗的失败,也可因治疗方案不合理或间断用药而发生获得性耐药。因此,世界卫生组织及国际肺病联合会推荐使用四种药物组成的FDC代替单药联合治疗结核病,其最大的优点是可以避免继发性耐药的发生。由异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇以及异烟肼、利福平组成的固定剂量复合剂,具有化疗方案合理规范,便于规律用药,简化治疗程序和简化药物供应管理的优点,更是便于督导成为执行DOTS策略的有力保证。

单药联合治疗结核病患者往往因药物过于繁杂或发生药物不良反应未得到及时处理而自动停药,这也是造成不规则治疗最终产生耐药的重要原因。服用4药组成的固定剂量复合剂,服用的药片数明显少于单药联合,假设1位50 kg体质量的患者、4种单药联合每日需要服用15片药,而四药FDC只需要服用3～4片。因此,患者服药的依从性大大提高,在确保化疗成功,减少耐药病例的发生方面具有重大意义。

固定剂量复合剂是采用多种一线抗结核药物,按照固定剂量的配比,经过特殊的工艺制作在同一药片中的制剂。根据患者的体重服用不同的药片数而成。国内外研究表明,合格的固定剂量复合剂中所含的各种药物必须与相应的单药具有相同的生物等效性。由于所含的H RZ 3药联合,可迅速杀灭增殖活跃及细胞内外的缓慢生长的结核菌,有效的预防耐药性的产生,故HRZ是结核病联合治疗标准化方案的核心药物。目前国产的固定计量复合剂以H R和HRZ组成的两联、三联为主,本研究所采用的四药FDC所含各种药物的含量与WHO推荐的标准FDC完全相同,比目前国产的3药FDC所含各药剂量更加合理,避免因长期服用低剂量而致低血浓度药品导致耐药的发生。本研究采用沈阳红旗制药有限公司生产的4药FDC与相同的四种单药联合对照治疗初治菌阳肺结核。结果显示,国产4药FDC与抗结核散装药在痰菌阴转率、病灶吸收好转率、空洞闭合率及症状改善方面差异均无统计学意义,且患者服药片数少,不易用错药,可接受程度高,有良好的依从性。避免了单方制剂应用造成的用错剂量和漏服某药等现象的发生。更适用于经济落后、交通不便、医疗条件差的我国广大农村。

[1]中华医学会结核病分会.肺结核化疗疗法[J].中华结核和呼吸杂志,1982,6(5)：381-384.

[2]朱莉贞,严碧涯,马伟路,杨淑荟,叶志忠,张晨曦,陈志铨,苑松林,钟济和,夏祥新,黄建生,聂玉生.固定剂量复合剂一卫非特/卫非宁治疗结核病的临床对照研究[J].中华结核和呼吸杂志,1998,11(5)：645-647.

[3]初乃惠,高孟秋,马丽萍,刘菲,吴晓光,王庆枫,聂理会,朱莉贞.国产固定剂量复合剂治疗肺结核的临床近期效果观察[J].中国防痨杂志,2004,26(6)：341-343.

[4]马玙,朱莉贞,潘毓萱,主编.结核病[M].北京：人民卫生出版社,2006,12：523-524.