可溶性细胞间黏附分子及可溶性血管细胞黏附分子与代谢综合征各组分的关系及其致动脉粥样硬化作用

肖立平,李海涛

本文创新点:

本文分析总结了 MS各组分对可溶性细胞间黏附分子 -1(sICAM-1)及可溶性血管细胞黏附分子 -1(sVCAM-1)的影响,以及 sICAM-1和 sVCAM-1在动脉粥样硬化 (AS)发生、发展中的作用,为临床上具有 MS组分而尚未诊断为 MS的个体以及 MS个体向临床AS演变发展提供治疗靶点。

代谢综合征(metabolic syndrome,MS)是一种心血管病多重危险因素集聚于个体的临床综合征,其主要组成成分包括超重或肥胖、糖尿病或糖调节受损、高血压、脂代谢紊乱等。近年来无论是在西方国家还是在亚洲国家或地区,MS患病率均呈急剧上升趋势。MS的最主要临床后果为动脉粥样硬化性心血管疾病,目前,动脉粥样硬化 (atherosclerosis,AS)是一种炎症性疾病的理论正逐渐取得人们的认同,炎症理论初步解释了 MS各组分作为心血管疾病的危险因素在致 AS过程中的作用。AS早期重要的特征之一是大量单核细胞黏附于损伤的血管内皮表面,单核细胞黏附于动脉内皮是 AS损伤形成起始的重要事件,黏附分子在介导单核细胞向内皮细胞黏附方面起重要的作用。本文就可溶性细胞间黏附分子 -1(soluble intercellular adhesion mo1ecule-1,sICAM-1)和可溶性血管细胞黏附分子 -1(soluble vascular cell adhesion molecule-1,sVCAM-1)与 MS各组分的关系及其致 AS作用进行综述。

1 sICAM-1和 sVCAM-1的生物学特点

sICAM-1相对分子质量为 (76～114)×103,是一种细胞表面跨膜蛋白抗原,广泛分布于内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、白细胞等多种组织细胞表面,是白细胞与内皮细胞相互作用的重要黏附分子。其配体是淋巴细胞功能相关抗原 -1(LFA-1)和巨噬细胞分化抗原 -1(MAC-1),其中 LFA-1是细胞间黏附分子 -1(ICAM-1)的主要受体,主要表达在中性粒细胞、自然杀伤细胞 (NK细胞)、T淋巴细胞等表面。正常情况下,内皮细胞除低水平、持续地表达ICAM-1外,很少表达或不表达其他的白细胞黏附分子。炎症细胞因子 〔包括肿瘤坏死因子 -α(TNF-α)、IL-1、γ干扰素(IFN-γ)、C反应蛋白、血管内皮生长因子 (VEGF)、过氧化物等〕和细菌产物能诱导 ICAM-1的表达。

血管细胞黏附分子 -1(VCAM-1)是分子量约为 110×103的单链糖蛋白,可表达于细胞因子活化的内皮细胞表面、巨噬细胞、成纤维细胞,主要介导淋巴细胞、嗜酸粒细胞和内皮细胞的黏附。其配体是极迟抗原 (VLA-4),VLA-4表达在大多数单个核细胞上,但不表达于中性粒细胞上,因此 VCAM-1选择性地促进单个核白细胞的黏附。用 IL-1、IL-4和 TNF-α诱导血管内皮细胞,促进VCAM-1的表达。

2 sICAM-1和 sVCAM-1的产生

对 sICAM-1、sVCAM-1的来源有不同的说法:Champagne等[1]和 Leca等[2]认为 sICAM-1、 sVCAM-1的产生有两个途径:(1)细胞外部分的酶性裂解,使得细胞外部分脱落进入血液循环;(2)mRNA有不同的剪接方式,翻译后成为不同形式的产物,其中包括无跨膜区和胞质区而直接进入体液的成为分子较完整的小黏附分子;李争等[3]推测 sICAM-1可能是由于细胞死亡、非特异性蛋白酶裂解作用使细胞膜碎裂溶解后产生的,并不是蛋白酶直接裂解膜 ICAM-1的胞外区而产生。研究发现 sICAM-1与血管内皮的 ICAM-1的变化一致,检测血液中的 sICAM-1可作为测定血管内皮细胞表达 ICAM-1间接指标[4-5]。

3 sICAM-1及 sVCAM-1与 MS各组分的关系

国外有研究证实:ICAM-1水平随代谢组分的增多而升高[6];国内也有研究证实:血清 sICAM-1、sVCAM-1水平随 MS组分的聚集而升高[7]。

3.1 sICAM-1、 sVCAM-1与高密度脂蛋白 (HDL)的关系 随着研究的深入,发现 HDL不但具有促胆固醇外流作用,还具有抗氧化和抗炎作用[8]。HDL的抗炎作用主要表现在抑制内皮细胞黏附分子的表达,减少单核细胞向动脉壁的迁移。Hackman等[9]研究显示,高胆固醇血症和低 HDL血症患者的 sICAM-1明显升高。高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)水平和sICAM-1存在一定联系。低 HDL水平个体与正常或高 HDL水平个体比较,其血浆 sICAM-1而非 VCAM-1水平显著升高,而且 HDL-C水平与 sICAM-1水平呈负相关。Cockerill等[10]报道生理水平的 HDL有抑制 TNF-α、IL-1诱导内皮细胞表达 ICAM-1、VCAM-1的作用,抑制率分别达到 79.2%、89.6%。HDL抑制黏附分子表达的可能机制:HDL可抑制内皮细胞神经鞘氨醇激酶 (SK),后者在 TNF-α刺激内皮细胞黏附分子表达的途径中起重要作用[1],SK的抑制导致核因子 k B核转位的抑制[2]。Park等[11]证实,HDL抑制活性氧 (ROS)产生,核因子 κB的核转位过程与细胞外 ROS产生增多有关,氧化应激的减弱可降低核因子κB的激活。HDL可促进一氧化氮 (NO)合成,低水平 NO可使核因子 κB维持于失活状态。HDL通过抑制 ROS产生,促进 NO合成,从而抑制核因子 κB的激活,最终导致了对黏附分子表达的抑制。

3.2 sICAM-1和 sVCAM-1与高三酰甘油 (TG)血症的关系 张宏等[12]研究显示:在尚无明显 AS的单纯高 TG血症患者中,其血清 sICAM-1水平高于对照组,且血清 sICAM-1水平与 TG呈正相关。高 TG血症作为冠心病的独立危险因子已基本确定,但是高 TG血症在冠心病发病机制中的作用尚不十分清楚,推测与高 TG血症时黏附分子表达增多有关。高TG血症引起黏附分子表达增多的机制可能为:高 TG血症时脂质交换活跃,使得HDL水平降低,低密度脂蛋白 (LDL)水平增高,成为具有高度致 AS作用的脂质谱 (即 “脂质三联征”),而 LDL易于氧化,氧化 LDL可诱导 ICAM-1等细胞黏附分子的表达[13]。另外,TG是游离脂肪酸 (FFAs)水解前在组织内的储存形式,而 FFAs是 TG的水解形式。高 TG血症将会引起循环中 FFAs升高,而后者可直接导致血管内皮功能异常[14],进而使作为炎症反应标志物的 sICAM-1等黏附分子表达增多。

3.3 sICAM-1和 sVCAM-1与糖尿病的关系

3.3.1 T2DM患者 sICAM-1和 sVCAM-1的变化 Altannavch等[15]发现短期内高糖刺激可使内皮细胞激活,使 ICAM-1与 VCAM-1的表达增加。赵向彤等[16]研究显示:糖调节受损患者及 T2DM患者血清 ICAM-1水平均显著高于正常对照组,T2DM组 ICAM-1水平显著高于糖调节受损组。目前认为高血糖引起的脂质氧化修饰和糖基化终末产物的产生、积聚是导致黏附分子水平升高的主要原因[17]。3.3.2 sICAM-1和 sVCAM-1与 T2DM大血管并发症的关系 张太阳等[18]研究显示:T2DM患者血清 sICAM-1、sVCAM-1水平在颈动脉内膜 -中层厚度(IMT)正常组、IMT增厚组、IMT斑块组逐步升高,除外混杂因素的影响后,血清 sICAM-1、sVCAM-1水平仍随颈动脉粥样硬化的加重而逐步升高。张继红等[19]研究显示无血管病变组、微血管病变组和大血管病变组血清 sICAM-1、sVCAM-1水平均逐渐升高,组间比较有显著性差异。毛达勇等[20]研究结果显示:ICAM-1基因 E469K基因多态性可能与T2DM血管病变及 ICAM-1水平升高有关。T2DM血管病变组等位基因 E的频率显著高于对照组和无血管病变组,T2DM血管病变组 ICAM-1基因 E469K E等位基因携带者 sICAM-1水平显著高于 K等位基因携带者。T2DM的前瞻性研究建议将 sVCAM-1作为 T2DM心血管死亡率强有力的预见指标[21]。

3.4 sICAM-1和 sVCAM-1与高血压的关系

3.4.1 原发性高血压 (EH)患者 sICAM-1水平增高 Tropea等[22]报道在兔降主动脉中段缩窄造成近心端高血压,同时给予高脂食物,结果发现高血压区血管内皮细胞表达 VCAM-1显著增加。Andrze等[23]对不同分组对象血浆中的 sICAM-1水平进行了测定,发现 EH患者血浆中的sICAM-1水平显著高于对照组的水平。吴莹等[24]研究也得出相同结论:EH患者血清 sICAM-1水平显著高于正常血压者。曾芙蓉等[7]研究进一步证实:sICAM-1、sVCAM-1与收缩压、舒张压呈正相关。高血压患者 ICAM-1表达增加的机制目前仍不明确,可能是氧化应激在高血压患者增加,直接通过大量氧自由基或间接通过氧化 LDL造成血管损伤,血管细胞激活并释放各种细胞因子,激活ICAM-1转录,结果使 ICAM-1表达上调。

3.4.2 sICAM-1与 EH患者颈动脉粥样硬化的关系 温培娥等[25]研究显示:高血压患者颈动脉粥样硬化斑块与 ICAM-1表达有显著正相关,EH患者 IMT增厚组 ICAM-1水平较 IMT正常组增高,ICAM-1基因 E469K多态性与 EH患者的颈动脉粥样硬化有关。

3.5 sICAM-1和 sVCAM-1与肥胖的关系 曾芙蓉等[7]研究显示,sICAM-1和sVCAM-1与体质指数 (BMI)呈正相关,但其机制还不明确。

4 sICAM-1和 sVCAM-1在 AS发病中的作用

AS早期的重要特征之一是大量单核细胞黏附于损伤的血管内皮表面,并跨过内皮质移入内皮下基质,摄取氧化的 LDL-C,形成泡沫细胞,使病灶逐步发展以致形成脂纹、纤维斑块、粥样斑块。单核细胞黏附于动脉内皮是 AS损伤形成起始的重要事件,黏附分子在介导单核细胞向内皮细胞粘附方面起重要的作用。在动脉硬化初期,ICAM-1与 VCAM-1在激活的内皮表达,介导炎性细胞在局部黏附。已形成的 AS斑块处的内皮,ICAM-1仍有较强表达[26],而 VCAM-1表达的区域转移到斑块内富含新生微血管丛的内皮细胞及平滑肌细胞,在微血管的内皮这样一个更大的表面区域,介导白细胞持续迁移到进展期斑块内。局部炎症的激化,巨噬细胞的活化、聚集及分泌基质金属蛋白酶降解纤维帽的细胞外基质成分是斑块不稳定的重要因素,VCAM-1及其他细胞因子参与其中[27]。

MS各组分可导致血清 sICAM-1、sVCAM-1水平升高,MS可能是通过上调血浆黏附分子水平促进 AS形成和发展,最终导致可怕的、高代价的心血管事件的出现。对 MS个体以及具有 MS组分而尚未诊断为 MS的个体都应该及早进行多因素干预,抑制黏附分子及其介导的黏附作用可望成为预防和减缓其向临床 AS发展的有效手段。

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