沙利度胺联合V AD化疗方案治疗多发性骨髓瘤近期疗效观察

高 松

(复旦大学附属金山医院血液科,上海 200540)

多发性骨髓瘤(multipe myeloma,MM)是一种骨髓单克隆浆细胞异常增生的恶性肿瘤疾病,约占全部恶性肿瘤的1%,血液恶性肿瘤的10%。随着社会的老龄化和整体诊断水平的提高,MM发病率在逐年上升;因患者发病年龄大,以往用的标准化方案治疗的缓解率不高,复发率高,难治或多发耐药,一直困扰着临床医师对治疗方案的选择。研究[1]发现,沙利度胺(thaliclomide)具有抑制肿瘤血管生成和免疫调节作用,对MM具有抗肿瘤活性。根据文献[2]我们采用沙利度胺联合VAD化疗方案治疗初治MM患者以期提高临床疗效,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2004年8月—2008年10月我院收治的初治MM患者37例,全部患者均符合MM诊断标准[3],随机分成2组：沙利度胺联合VAD化疗方案为治疗组(20例)患者,单用VAD化疗方案为对照组(17例),两组患者在年龄、男女比例、病情等方面差异均无统计学意义(P＞0.05),临床资料见表1。

表1 37例初治MM患者临床资料

1.2 治疗方法 对照组单用VAD化疗方案：长春新硷0.5 mg◦d-1,第1～第4天静脉滴注,阿霉素10 mg◦d-1,第1～第4天静脉滴注,地塞米松40 mg◦d-1,第1～4天分次口服;每28 d为1个疗程。用地塞米松时给予质子泵抑制剂保护胃黏膜。治疗组用VDA化疗方案联合沙利度胺：沙利度胺起始剂量100 mg◦d-1,分早晚口服,每周递增100mg,最大剂量400mg◦d-1。两组均治疗3个疗程。同时辅以抗感染、对症及支持治疗。

1.3 观察指标 化疗期间每周检查2次血常规和肝肾功能、血电解质、血糖,每2周检查血、尿β2微球蛋白、血免疫球蛋白、蛋白电泳、血乳酸脱氢酶、尿本周氏蛋白,每月复查骨髓象;治疗3个疗程后评定疗效。治疗期间观察两组不良反应,包括感染、便秘、嗜睡、指端麻木、水肿等。

1.4 疗效评定 参照张之南主编的血液病诊断和疗效标准[3]。

1.5 统计学方法 观察指标的组间比较行t检验,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 疗效 治疗组中9例患者达到部分缓解,7例患者进步,4例患者无效,总有效率为80%;对照组中5例部分缓解,3例进步,9例无效,总有效率为47.1%。两组疗效比较有显著差异(P＜0.05)。

2.2 不良反应 治疗组总感染率为30%,对照组总感染率为 29.4%,两组比较无显著差异 (P＞0.05),见表2。其他不良反应,见表3。

表2 两组感染情况比较[例(%)]

治疗组便秘、嗜睡、指端麻木的发生率明显高于对照组,两组相比有显著差异(P＜0.01)。两组粒细胞缺乏的发生率无显著差异(P＞0.05)见表3。以上各种不良反应经对症、抗炎治疗,沙利度胺减量或将沙利度胺改在睡前服用后,均减轻或消失。

表3 两组其他不良反应比较[例(%)]

3 讨 论

沙利度胺为谷氨酸衍生物,化学名称为N-(2,6—二氧-3-派啶基)-邻苯二甲酸亚胺。商品名又称反应停。文献[4]报道初治MM患者对沙利度胺的反应率为36%。研究[5-6]发现沙利度胺可以抑制肿瘤的血管增生,促进骨髓瘤细胞的凋亡,通过免疫调节减低肿瘤坏死因子α(TNF-α)、血管肿瘤坏死因子受体(STNFR)产生,下调IL-6,增强被 IL-6抑制的地塞米松的抗肿瘤作用,下调T细胞表面黏附分子和降低外周血CD4：CD8淋巴细胞比例。它为MM的治疗提供了一个新方法,提高了MM的缓解率和延长了MM患者的生存时间。本研究结果表明,沙利度胺联合VAD化疗方案治疗初治MM的近期疗效明显优于单用VAD化疗方案,两组比较有显著差异(P＜0.05)。同时,未增加感染机会(P＞0.05)。

沙利度胺治疗MM的适宜剂量尚在摸索中,文献[7]报道采用沙利度胺200 mg◦d-1起始剂量,每2周增加200 mg,直至800 mg◦d-1或不能耐受为止,但不良反应大,耐受性差,与用小剂量治疗比较疗效无有明显的差别。也有文献[8-9]报道采用小剂量沙利度胺(50～200 mg◦d-1)治疗MM获得了相似的疗效,且不良反应较轻,患者均能耐受。本研究中大多数患者不能耐受大剂量沙利度胺,最大剂量为400 mg◦d-1(仅1例),大多数患者所用剂量为200～300 mg◦d-1,但结果显示,中小剂量沙利度胺联合VAD化疗方案治疗MM的效果令人满意。

沙利度胺常见的不良反应有头晕、乏力、嗜睡、便秘、恶心和食欲减退、四肢感觉异常、水肿、血栓形成。本研究发现沙利度胺的不良反应主要是便秘、嗜睡和指端麻木,与对照组相比有显著差异(P＜0.01)。沙利度胺对骨髓无明显毒性作用。未发现动、静脉血栓情况,可能与应用剂量较小及观察病例数较少有关。通过调整剂量和服用时间,给予相应的对症治疗后所有不良反应可以减轻和消失,基本不影响治疗。

综上所述,沙利度胺作用机制不同于化疗药物且无骨髓毒性,中小剂量沙利度胺的不良反应轻微,患者易接受。中小剂量的沙利度胺联合VAD化疗方案治疗多发性骨髓瘤具有疗效高、耐受性好等优点,为临床治疗提供了新思路,特别为经济落后、地处偏远的患者提供了价廉、疗效较好的治疗方法,值得在基层医院推广应用。

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3 张之南,沈悌.主编.血液病诊断及疗效标准[M].第 2版.北京：科学出版社,1998：171-175.

4 Weber D,Rankn K,Gavno M,et al.Thalidomide alone or with dexamethasone for previously untreated multiple myeloma[J].J Clin Oncol,2003,21(1)：16-19.

5 武佐鹏,沈志祥.反应停治疗多发性骨髓瘤的研究进展[J].国外医学肿瘤学分册,2002,29(1)：71-73.

6 Cuzick J.Epidemiology of multiple myeloma[A].In：Delamore IW.Multiple Myeloma and Other Paraproteinaemias[M].Edinburgh：Churchicll Livingstone.2006：49.

7 朱兴虎,魏旭东,高全立,等.沙利度胺联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤的临床观察[J].白血病◦淋巴瘤,2006,15(1)：48-49.

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9 姜雪,蔡则骥,高松.反应停抗肿瘤机制及治疗多发生骨髓瘤现状[J].中国临床医学,2003,10(5)：796-798.