我院169例髋部骨折手术围手术期应用低分子肝素的临床评价

马子静，邵宏，甄健存（1.北京大学医学部药学院药事管理与临床药学系，北京市 100191；.北京积水潭医院药剂科，北京市 100035）

我院169例髋部骨折手术围手术期应用低分子肝素的临床评价

马子静1，2＊，邵宏1#，甄健存2（1.北京大学医学部药学院药事管理与临床药学系，北京市 100191；2.北京积水潭医院药剂科，北京市 100035）

目的：评价围手术期低分子肝素使用的合理性。方法：筛取创伤骨科手术治疗的髋部骨折患者169例，观察低分子肝素的使用时间、术中出血量、D-二聚体（D-dimer）、活化部分凝血激酶时间（APTT）和血小板计数（PLT）的变化，结合《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》分析其使用的合理性。结果：3例患者术后发生了深静脉血栓，术前低分子肝素使用率为70.41%，平均使用时间为3.9 d；术后使用率为78.70%，平均使用时间为5.4 d。D-dimer、APTT和PLT在用药前、后具有显著性差异（P＜0.05），术中出血量正常，术后未见严重出血现象。结论：围手术期低分子肝素的使用基本遵循《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》，术前停药时机和术后疗程对手术及术后抗凝作用的影响有待进一步研究。

静脉血栓；低分子肝素；围手术期；临床评价

＊药师，本科。研究方向：医院药学、临床药学。电话：010-58516512。E-mail：countess@126.com

#通讯作者：教授，博士。研究方向：临床药学。电话：010-82801701。E-mail：h_shao@163.com

下肢深静脉血栓（Deep vein thrombosis，DVT）形成，是骨科大手术术后常见的并发症之一，起病隐匿且发生率高达50%[1]，栓子脱落导致的肺栓塞可危及生命，是骨科患者围手术期死亡的主要原因之一，也是医院内非预期死亡的重要原因[2]。因此，骨科患者围手术期使用抗凝药物预防DVT形成是非常重要的。目前，临床常规使用低分子肝素（Low-molecular-weight-heparin，LMWH）预防DVT的发生，因该类药物在使用过程中不需要监测凝血指标，在临床得以广泛应用[3]。2009年，肝素类药物已经进入《国家基本药物目录·基层医疗卫生机构配备使用部分》（2009版），在国内医院中得到普遍使用。中华医学会骨科分会于2009年6月颁布的《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》（下文简称指南）中，对于骨科大手术围手术期抗凝药物使用做出了规范化的建议[2]。为了解临床围手术期LMWH的使用情况，笔者对169例髋部骨折并使用LMWH的患者进行了用药评估。

1 资料与方法

1.1 一般资料

筛取我院2009年9月～12月创伤骨科治疗的髋部周围新鲜骨折患者169例。其中，男性96例，女性73例；年龄14～96岁，平均55岁。既往体健者91例，合并高血压33例、糖尿病12例、脑血管疾病10例、冠心病9例、癌症8例、骨折病史9例、帕金森病1例、小儿麻痹症1例、类风湿性关节炎2例。其中，粗隆间骨折37例、粗隆下骨折6例、股骨干骨折23例、股骨颈骨折79例、股骨髁间骨折4例、股骨头骨折1例、骨盆骨折5例、髋臼骨折14例，均采用手术治疗。人工股骨头置换术22例、人工全髋关节置换术10例、闭合复位髓内针内固定术53例、闭合复位空心钉内固定术55例、切开复位内固定术29例。排除以下病例：（1）陈旧骨折；（2）手术前3年内有心肌梗死或多发性骨髓瘤；（3）脑血管瘤；（4）既往3周内发生了脑血管意外；（5）活动性胃、十二指肠溃疡；（6）细菌性心内膜炎；（7）此前使用纤维蛋白溶解剂或口服抗凝剂；（8）对肝素或LMWH或造影剂过敏，有静脉造影的禁忌证；（9）既往有酗酒史；（10）入院急诊手术患者。

1.2 治疗方法

患者分别于入院当日、手术前1 d、出院前1 d检查D-二聚体（D-dimer）、活化部分凝血激酶时间（APTT）和血小板计数（PLT），对于D-dimer显著增高的患者密切观察数值的动态变化并根据情况给予适当的治疗措施。我院围手术期长期经验是在患者入院当日开始使用LMWH钠注射液（每支0.2 mL∶2 500 IU）5 000 IU，qd，手术前48 h停用，术后12 h给予术后第1剂，以后每日皮下注射1剂，记录手术前、后用药时间，观察术中出血量。

1.3 统计学方法

用SPSS 11.5软件对用药前、后（术前）D-dimer和APTT的变化进行配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术前用药前后D-dimer、APTT和PLT的变化

术前用药前后D-dimer、APTT的变化见表1。

表1 术前用药前后D-dimer、APTT的变化（n，%%）Tab 1 Change of D-dimer、APTT before and after treatment before surgery（n，%%）

入院时D-dimer的平均值为887.556 2，标准偏差为76.037 95；术前用药后D-dimer的平均值为541.513 4，标准偏差为39.529 90，用药前、后D-dimer比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。用药后D-dimer降低，改善了入院时的高凝状态。

入院时APTT的平均值为25.203 7，标准偏差为4.803 38；术前用药后APTT的平均值为27.318 3，标准偏差为4.468 30，用药前、后ATPP比较差异有统计学意义（P＜0.05）。用药后APTT延长，这在使用LMWH期间是正常的，延长后的数值依然在正常值范围之内。

入院时PLT的平均值为205.035 7，标准偏差为66.531 42；术前用药后PLT的平均值为242.359 8，标准偏差为92.421 67，用药前、后PLT对比，差异有统计学意义（P＜0.05）。术前用药后PLT有所升高。其中，使用LMWH后血小板减少的共有38例，但减少的百分率≤50%。

2.2 平均手术时间和平均出血量

平均手术时间和平均出血量见表2。

表2 平均手术时间和平均出血量Tab 2 Average operation duration and amount of bleeding

我院髋部骨折大手术的手术时间均＞1 h，术前48 h停药后，术中出血量未见异常增多情况发生。

2.3 手术前后LMWH使用时间和使用率的统计

手术前、后LMWH使用时间和使用率的统计见表3。

表3 手术前后LMWH使用率（n，%%）Tab 3 Utilization ratio of LMWH before and after operation（n，%%）

因患者自入院到接受手术治疗平均需要6 d时间，均属于延迟手术，期间患者处于卧床状态，故临床入院后便给予LMWH预防血栓形成，术前使用率为70.41%，术后使用率为78.70%；术前使用LMWH时间最长的病例为13 d，平均使用3.9 d；术后使用最长的为18 d，平均使用5.4 d。指南中推荐，骨科大手术的患者都应该接受LMWH的药物预防，我院部分患者因入院时D-dimer数值在正常范围内，使得医师忽略其预防性使用LMWH的必要性。同样，术后使用LMWH的疗程存在不足的情况，66.27%的患者只接受了不到1周的LMWH治疗。

2.4 3例确诊DVT的病例情况

169例患者中，对D-dimer持续、显著升高的患者进行多普勒彩超检查，3例患者术前经下肢静脉造影诊断为DVT，发生率为1.77%，且均为无症状的DVT。3例确诊DVT患者中，年龄均在50岁以上，1例患者有糖尿病病史，1例患者有心肌梗死病史。3例均在入院后常规使用LMWH，但D-dimer数值持续增高。其中，2例D-dimer均在2 000以上，1例为900。手术当日为防止栓子脱落，3例患者均先行接受了经皮穿刺植入下腔静脉滤器，术后继续使用LMWH 7 d，未见异常情况。

3 讨论

3.1 创伤骨科患者DVT形成的危险因素

DVT形成的三大主因是静脉内壁损伤、静脉血流停滞和血液高凝状态[4]。其中，骨科大手术（包括人工关节置换术和髋部周围骨折手术）是DVT形成的极高危因素。2005年一项亚洲（包括中国在内）7个国家、19个骨科中心407例人工全髋关节置换术、人工膝关节置换术或髋部周围骨折手术未经任何药物预防的术后DVT发生率调查结果显示，髋部周围骨折术后DVT的发生率为42.0%[5]。文献[6]报道，骨科大手术的手术时间超过1 h，DVT的发生率为68.08%。由表2可知，我院髋部周围骨折大手术时间均超过1 h，属于DVT高发的因素之一。因此，术前预防性使用LMWH是必要的。股骨颈骨折后3～7 d血液呈现高凝状态，延迟手术组的患者大部分在2～7 d时进行手术治疗，必然导致静脉血栓发生率和危险性的增高[7]。我院患者从入院到进行手术平均需要6 d时间，处于创伤后血液高凝状态的时间范围内，术前等待时间内应该使用LMWH。此外，术中出血，手术导致的深静脉牵拉，止血带的使用，患者合并高龄、心脑血管疾病、既往血栓病史、糖尿病、高脂血症、肿瘤和不良生活习惯（如吸烟）均会增加静脉血栓形成的几率[8]。围手术期预防性使用LMWH可以改善患者的高凝状态、有效降低DVT风险，这一理念已得到全球医药学界的共识[1]，但我院创伤骨科大手术实际术前LMWH的使用率只有70.41%。

3.2 药物预防DVT的效果

杨刚等[9]对109例进行人工髋、膝关节置换术的患者随机分成2组，试验组使用LMWH，对照组不使用任何药物，结果试验组术后DVT发生率为19.4%，对照药组为48.4%。邱贵兴等[10]对LMWH预防髋、膝关节手术后DVT的发生的有效性和安全性进行了多中心研究，结果显示，除观察组与对照组女性全髋关节置换术患者术中、后失血量差异有统计学意义外，其余出血量差异均无统计学意义（P＞0.05）；手术前、后血红蛋白、PLT、凝血酶原时间及活动度与APTT时间变化差异均无统计学意义（P＞0.05），2组患者术后下肢DVT发生率差异有统计学意义（P＜0.05）。李军等[3]对205例人工全髋关节置换术术后使用LMWH的安全性进行了回顾性分析，结果显示其会导致术后出血量与输血量的增加，但是不增加严重出血的风险。笔者回顾性分析的结果与以上文献报道相符。

3.3 LMWH的使用时机与疗程

骨科大手术围手术期使用LMWH的时机和疗程一直是临床困惑的问题之一。Avery B等[11]对731例创伤患者使用药物预防DVT进行了多中心的调查研究，结果显示伤后48 h内给予药物预防的患者DVT的发生率为5%，而延迟4 d给药DVT发生的风险将升高到3倍以上。在欧洲，骨科大手术血栓预防一般在术前12 h开始，而在美国和加拿大为了减少出血风险则多在术后12～24 h开始给予抗凝药物[12]。Hull等[13，14]对围手术期不同时间给予LMWH的有效性和安全性进行了系统性回顾分析，结果显示术前2 h至术后6～8 h给予LMWH预防DVT效果最佳，但是会引起严重出血。

指南中推荐延迟手术的患者在术前12 h停药，而国家食品药品监督管理局批准的LMWH说明书中显示，皮下注射LMWH 24 h后仍能检测到活性抗凝血因子Xa。为安全起见，我院术前48 h停药，以确保药物在体内代谢完全，为了避免引流过多，术后12 h给予第一剂LMWH。虽然与指南有区别，但是并未增加DVT的发生率。Samama CM等[15]对于全髋关节置换的患者术后长期使用LMWH达42 d可以减少DVT发生率，并且不会引发严重出血风险，但是目前还没有关于髋部骨折手术术后疗程的研究。指南中推荐的药物预防疗程为最短10 d，可根据实际情况延长至11～35 d。我院创伤患者术后LMWH的平均使用时间为5.4 d，这与周转率较高有一定关系，术后7 d患者各项指标均稳定后无需特殊治疗便安排出院，在出院4周后的复查中，医师对患者进行各方面的评估并未见DVT形成病例。目前，我国尚未开展术后出院抗凝给药方案，此领域的空白需要临床医师和药师共同合作来填补。

3.4 LMWH使用过程中需要关注的不良反应

LMWH有可能导致血小板减少症（HIT），并由HIT导致动静脉血栓。HIT表现为PLT降至100×109个·L－1以下或用药前最高值下降50%以上者，20%～50%患者出现血栓并发症。LMWH引起的HIT发生率比肝素低。典型的HIT约在应用肝素后5～10 d内产生抗体，7～14 d达到HIT的阈值。在一些病例中，血栓伴有器官梗死（组织缺氧坏死）或肢体缺血（供血不足），如发现上述情况应立即通知医师[16，17]。

部分注射部位淤点、淤斑，极少报道注射部位出现坚硬炎性结节，几天后缓解，不需停止治疗，除非注射部位引起皮肤坏疽（包括不可逆的皮肤损伤）。以上现象通常先出现紫癜或红斑、渗出及疼痛，此时应停止治疗。

综上所述，围手术期的使用基本遵循LMWH指南，术前停药时机和术后疗程对手术及术后抗凝作用的影响有待进一步研究。

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Clinical Evaluation of Perioperative Application of Low-molecular-weight-heparin in 169 Patients Undergoing Hip Fracture Surgery in Our Hospital

MA Zi-jing，SHAO Hong（Dept.of Pharmaceutical Administration and Clinical Pharmacy，School of Pharmacy，Peking University Health Science Center，Beijing 100191，China）
MA Zi-jing，ZHEN Jian-cun（Dept.of Pharmacy，Beijing Jishuitan Hospital，Beijing 100035，China）

OBJECTIVE：To evaluate the rationality of the utilization of low-molecular-weight-heparin（LMWH）in perioperative period.METHODS：169 patients undergoing hip fracture surgery were collected from the department of orthopaedic and trauma in our hospital.The change of utilization duration of LMWH，intraoperative bleeding，D-dimer，APTT and PLT were observed to analyze the rationality of the utilization of LMWH based on Guidelines for Prevention of Venous Thromboembolism in Orthopedic Major Surgery in China.RESULTS：3 patients suffered from DVT.The utilization rate of LMWH before operation was 70.41%with average duration of 3.9 days and was 78.70%after operation with average duration of 5.4 days.There were significant differences in D-dimer，APTT and PLT before and after medication（P＜0.05）.But intraoperative bleeding had no significant difference.No severe haemorrhage was observed.CONCLUSION：The utilization of LMWH in the clinic conforms to guideline basically.Effect of preoperative drug withdrawal timing and postopertive treatment on operation and anticoagulant treatment needs a further research.

Venous thrombosis；Low-molecular-weight-heparin；Perioperative；Clinical evaluation

R543.6

A

1001-0408（2010）40-3787-03

2010-08-02

2010-09-08）