罗格列酮联合克罗米酚治疗PCOS-IR不孕64例临床疗效评价

文 霞 蒋凌华

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是临床妇科常见的内分泌异常疾病[1]。该病最早由1935年Stein和Levethal报道。其核心病理机制为胰岛素抵抗（IR）、高胰岛素血症、高雄激素血症，以及由此所起的糖代谢紊乱（肥胖、糖耐量异常等），临床表现为月经紊乱、多毛、肥胖、不孕等，病因可能与遗传、环境、激素代谢紊乱有关。有研究表明，胰岛素抵抗是引起女性生殖内分泌物紊乱，卵泡发育障碍，无排卵导致不孕的重要因素。目前临床上西医的促排卵治疗，发现卵泡不能优势化，发育不良，在发育中萎缩的情况，以及应用激素出现的药物依赖性，停药后卵巢功能不能恢复。目前有报道称IR参与了PCOS的发生与发展，大多数PCOS患者存在IR[2,3]。噻唑烷二酮类衍生物罗格列酮是一类新的胰岛素增敏剂。笔者采用罗格列酮联合一线促排卵药克罗米酚治疗的方法对来东安县白牙市镇中心卫生院就诊的64例PCOS不孕患者（自2006年3月至2008年3月），进行临床疗效观察，疗效满意，报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2006年3月至2008年3月来东安县白牙市镇中心卫生院妇科门诊就诊的PCOS不孕患者64例。其中原发性不孕36例，继发性不孕28例。纳入标准[4]：①符合PCOS诊断标准；②肥胖（BMI≥24kg/m2），不孕；③近6个月未服用激素类药，并排除其他原因，如分泌雄激素肿瘤、甲状腺疾病、黑棘皮病、Cushing综合征。④空腹胰岛素（FINS）≥15mU/L。PCOS诊断标准参照鹿特丹会议提出的诊断标准：①偶发排卵或无排卵；②临床和（或）生化指标提示有高雄激素血症；③卵巢有多囊样改变（PCO）：B超提示至少一侧有10个以上的直径＜10mm的卵泡，和（或）卵巢体积增大＞10cm3。符合以上3项中的两项即可诊断为PCOS。

按照随机分组表法将以上64例病例分为实验组34例，年龄在22～38岁，平均年龄为（27.50±3.21）对，不孕时间为2～7年，平均（4.0±1.25）年，24.5kg/m2≤BMI≤30.5kg/m2。对照组30例，年龄24～37岁，平均（28.32±2.99）岁，不孕时间3～6年，25.5kg/m2≤BMI≤32.5 kg/m2。两组患者年龄、病程、病情资料比较，经χ2检验（P＞0.05）具有齐同可比性。

1.2 方法

于月经周期或撤退性出血的第1天开始治疗，对照组给予克罗米酚（CC）口服，50～100mg/d，连续5d，连续治疗7个月经周期，服药期间妊娠立即停药。试验组在上药基础上加服罗格列酮，2mg/次，2次/d，连续7个疗程，妊娠后停药。两组病例自开始治疗后分别进行BBT检测，B超检测卵泡发育和排卵情况，卵泡直径达18或16mm时，注射HCG 10000U，并指导同房。若B超不能确定是否排卵，7d后查血孕酮值。并监测用药后流产情况。

1.3 观察指标

1.3.1 记录治疗前后体质量指数（body mass index，BMI），测量时研究对象脱去外衣和鞋帽。肥胖标准依据2002年中国肥胖问题工作组分析所得数据，BMI≥24kg/m2。

1.3.2 血清生化指标水平

治疗前后抽取患者空腹12h，清晨8～10时前臂静脉采血，检测血清空腹胰岛素（FINS）及性激素LH、T、FSH 、E2水平。

1.4 疗效判定标准

治愈：治疗1～7个疗程后妊娠，血清雄激素恢复正常水平；显效：治疗期间排卵5～7次，月经周期规则，经量、质、色基本正常，B超显示卵巢较前体积减小，雄激素水平明显降低未达正常水平；有效：治疗期间排卵1～4次，月经来潮2次以上，经量、色、质比治疗前好转，雄激素水平降低不明显；无效：连续治疗7个月经周期无排卵或月经未见来潮。

1.5 统计学方法

计量资料采用t检验，计数资料用χ2检验，均用SPSS16.0统计软件分析，等级资料采用Ridit分析。

2 结 果

2.1 两组PCOS患者血清性激素含量及FINS、BMI水平比较

治疗后两组LH、T、FSH水平均较治疗前降低（P＜0.01），表明两组药物均可以降低PCOS患者的高黄体生成素水平及高雄激素水平，疗效显著；BMI、FINS值不同程度的低于治疗前水平，说明两组对有一定的疗效（P＜0.01）。试验组与对照组比较，试验组优于对照组，（P＜0.05），表明罗格列酮联合克罗米酚对有PCOS-IR不孕患者的疗效优于单用克罗米酚治疗，见表1。

2.2 两组治疗前后疗效比较

试验组和对照组总有效率分别为88.24% 和63.33%，比较两组疗效，试验组PCOS疗效优于对照组（P＜0.05），见表2。

表1 两组PCOS患者血清性激素含量及FINS 、BMI水平比较 （ ±s）

表2 两组治疗后疗效比较（%）

表3 两组治疗后周期排卵率、妊娠率、流产率比较（%）

2.3 两组治疗前后周期排卵率、妊娠率、流产率比较

试验组罗格列酮联合克罗米酚组和对照组克罗米酚组患者经过治疗后，均有排卵、妊娠、月经情况改善，从表3中看出，试验组的周期排卵率、妊娠率明显优于对照组，而流产率显著低于对照组（P＜0.05），见表3。

3 讨 论

PCOS占临床妇科内分泌异常疾病的20%～60%，涉及下丘脑-垂体-卵巢轴、肾上腺、胰岛素等因素，贯穿于青春期和育龄期女性，是目前常见而棘手的妇科疾病，其发病率有逐渐上升的趋势。研究认为，高雄激素血症是PCOS的基本特征，其病理改变是胰岛素抵抗和高胰岛素血症，高胰岛素会引起卵泡局部的雄激素增多，干扰卵泡的发育成熟，出现持续无排卵状态[5]。

临床上对于PCOS不孕患者，最常用的是促排卵药。而克罗米酚（CC）是目前一线的促排卵药，但临床发现疗效不尽人意，甚至发生克罗米酚抵抗（即使加大剂量CC到150mg/d亦无效），以及较高的流产率及可能存在的胎儿畸形的危险性也不可忽视。但导致PCOS不孕的原因很多，仅用促排卵的药物是远远不够的。研究证明，PCOS通过胰岛素抑制肝脏合成性激素结合球蛋白（SHBG），使循环SHBG降低，游离睾酮浓度升高而放大雄激素效应；脂肪组织加强芳香化为雌酮过程，进一步引起性腺轴激素紊乱及子宫内膜增生过长，甚至发生内膜癌变。而有研究资料表明，通过改善胰岛素抵抗，可增加排卵率和妊娠率，为治疗PCOS提供了依据[6-8]。

噻唑烷二酮类衍生物罗格列酮是一类新的胰岛素增敏剂。本文数据资料的研究结果显示，胰岛素抵抗（IR）改善，即血清胰岛素水平降低后，T、E2明显的降低，同时罗格列酮联合克罗米酚组疗效，排卵率，妊娠率明显优于克罗米酚对照组，流产率显著低于对照组。其可能的机制是：高浓度的胰岛素单独作用或联合胰岛素样生长因子Ⅰ刺激卵泡膜细胞和颗粒细胞，促进合成分泌雄激素[9,10]。当罗格列酮提高了胰岛素的敏感性即改善了IR，直接作用于卵巢或间接刺激垂体的胰岛素受体，降低了LH分泌，T合成亦减少，提高卵泡颗粒细胞的物质代谢，阻断PCOS患者的卵泡发育障碍、停滞，泡膜细胞增生的恶性循环，提高受孕概率。

综上所述，罗格列酮联合克罗米酚治疗有胰岛素抵抗的PCOS不孕（PCOS-IR），排卵率和妊娠率明显优于单纯用克罗米酚，显著提高了排卵率和妊娠率，并使流产率大大降低，恢复内分泌正常代谢及改善卵巢功能，起到很重要作用，值得临床推广。

[1]姜荣华,徐望明.多囊卵巢综合征胰岛素抵抗研究进展[J].国外医学妇幼保健分册,2004,16(2):113.

[2]赵雅绯,张晓薇,杨冬梓.多囊卵巢综合征的代谢紊乱[J].现代临床医学生物工程学杂志,2003,9(3):193.

[3]Hasegawa I,Murakawa H,Suzuki M,et al.Effect of troglitazone on endocrine and ovulatory performance in women with insulin resistance related polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril,1999,71(2):323-327.

[4]樊永香,田秀珠,程丽平,等.多囊卵巢综合征大鼠雄激素、胰岛素抵抗及瘦素的关系[J].山西医科大学学报,2007,38(11):989-992.

[5]Gao YQ,Qiao J,Zhang XW,et al.The androgen receptor CAG repeat polymorphism and polycystic orary syndrome[J]. Natl Med J China,2003,83(5):598-599.

[6]胡亚林.克罗米酚联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征疗效观察[J].现代医药卫生,2006,21(7):1805-1808.

[7]Azziz R.Controversy in clinical endocrinology:diagosis of polycystic ovarian syndrome:the Rotterdam criteria axe premature[J].J Clin Endocrinol Metab,2006,91(3):781-785.

[8]俞瑾.多囊卵巢综合征的中西医治疗[J].中国实用妇科与产科杂志,2002,18(11):651-653.

[9]Miller EA,Ge Z,Hedgpeth V,et al. Steroidogenic responses of pi-g corpora lutea to insulin-like growth factor I (IGF-1)throughout the oestrous cycle[J]. Reproduction,2003,125(2):241-249.

[10]徐爱装.克罗米酚、尿促性素、来曲唑治疗多囊卵巢综合症不孕患者的疗效比较[J].医学临床研究,2009,26(1):100-102.