中药青蒿联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的临床研究＊

李 燕，周京国，于学军，胡俊平，巫婷婷

(1.中国人民解放军第452医院风湿免疫科，四川 成都 610021; 2.川北医学院附属医院，四川 南充 637000)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis)为一种累及全身大小关节的慢性侵蚀破坏性自身免疫性疾病，目前西医对类风湿关节炎的治疗往往采取非甾体类抗炎药、糖皮质激素、慢作用抗风湿药等一种或多种药物联合治疗，而这些药物不良反应较大，许多患者不能耐受长期服用。笔者采用中药青蒿联合小剂量甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎，取得较好的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

选取2007年3月至11月在川北医学院附属医院风湿科就诊的活动期类风湿关节炎患者50例，随机均分为治疗组和对照组。治疗组 25例中男 8例，女 17例;年龄 16～63岁，平均(42.3±12.0)岁;病程 3 月至 14 年，平均(2.9 ±3.5)年;参照美国风湿病学会标准，关节功能分级Ⅱ级21例，Ⅲ级4例。对照组25例中男 6例，女 19例;年龄 20～65岁，平均(43.2±11.6)岁;病程 3月至10年，平均(2.9±3.3)年;关节功能分级Ⅰ级1例，Ⅱ级22例，Ⅲ级2例。两组患者在性别、年龄、病程、关节功能分级方面均无显著性差异(P ＞0.05)。

1.2 纳入标准

西医诊断标准:诊断均符合1987年美国风湿病学会修订的类风湿关节炎诊断标准和活动性标准[1]。疾病活动程度评价选用28关节疾病活动评分(DAS 28)，参照DAS改善的国际标准拟订[2]。DAS 28＜3.2为低等病情活动度;3.2＜DAS 28＜5.1为中等病情活动度;DAS 28＞5.1为高等病情活动度。

中医证候诊断标准:以国家十五攻关课题“类风湿关节炎治疗方案研究”中标准诊断为依据。主症为关节肿痛，皮色发红;关节发热，重着，屈伸不利。次症为发热;口渴不欲饮;小便黄浊;烦闷不安。

应用SPSS 11.5软件进行统计分析，计数资料采用百分率表示，用 χ2检验计算统计量;计量资料采用均数±标准差(±s)表示，选择双侧 P＜0.05作为检验水准。服从正态分布用 t检验，不舌脉象为舌质红，苔黄腻;脉濡数或滑数。纳入标准为主症2项+舌脉象或主症1项+次症1项+舌脉象。

排除标准:对试验药物过敏或过敏体质者;合并肝、心、肾、脑、内分泌系统和造血系统等严重原发性疾病患者;妊娠期、哺乳期女性或近期准备生育的患者;4周内接受过慢作用药物治疗或者激素治疗的患者。

1.3 治疗方法与观察指标

对照组口服双氯芬酸钠肠溶片(天津赫素制药有限公司)75 mg，2次/d，餐后服，当急性炎症得到控制后停用;口服甲氨蝶呤(浙江万马药业有限公司)10 mg，1次/周。治疗组在此基础上加服中药青蒿20 g，水煎服，每日1剂。两组均治疗12周。在治疗前及治疗12周后，对双手平均握力、晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数、目视10 cm模拟标尺法(VAS)进行患者评分和医生评分，检测红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、血常规、尿常规、大便隐血、肝功能、肾功能、血压、心电图等指标，观察两组患者治疗期间不良反应的发生情况。

1.4 疗效评价

各指标的改善百分率=(治疗前值－治疗后值)/治疗前值×100%。将各项指标的改善百分率相加，求均值得总改善百分率，对疗效进行综合评估。临床症状、体征及相关实验室指标改善百分率不到30%为无效，在30% ～49%(含30%)为改善，在50% ～74%(含50%)为进步，不低于75%为明显进步。总有效率=(改善+进步+明显进步)/总病例数×100%[3]。

1.5 统计学处理

服从正态分布用非参数检验。

2 结果

2.1 疗效与观察指标变化

两组患者的疗效及治疗前后观察指标变化情况见表1和表2。

表1 两组患者疗效比较[例(%)]

表2 两组患者治疗前后观察指标的变化(±s)

表2 两组患者治疗前后观察指标的变化(±s)

晨僵时间(min)双手握力(kPa)关节压痛数关节肿胀数患者VAS评价医生VAS评价ESR(mm/h)CRP(mg/L)RF(IU/mL)DAS28(分)169.40 ± 69.81 4.03 ± 2.21 11.60 ± 2.40 11.20 ± 2.60 8.12 ± 0.74 8.38 ± 0.74 42.60 ± 13.90 31.36 ± 14.50 173.39 ± 67.05 4.78 ± 0.46 38.00 ±13.60＊15.69 ±4.85＊3.60 ± 1.60＊2.50 ± 1.90＊2.74 ± 0.81＊2.50 ± 0.89＊14.45 ±5.60＊5.44 ± 2.35＊96.51 ±33.92＊2.77 ± 0.63＊177.23 ± 40.90 4.35 ± 1.72 11.40 ± 2.30 10.50 ± 2.40 8.00 ± 0.76 8.48 ± 0.87 41.90 ± 10.10 30.13 ± 11.93 165.19 ± 43.67 4.92 ± 0.49 58.80 ± 18.30 7.22 ± 2.13 6.30 ± 1.90 6.90 ± 1.90 4.16 ± 1.07 4.68 ± 0.90 23.40 ± 11.80 12.14 ± 9.91 130.24 ± 53.10 4.01 ± 0.55

2.2 不良反应

治疗组出现不良反应3例，均为中度不良反应，发生率为12.00%;对照组出现不良反应4例，均为中度不良反应，发生率为16.00%。主要表现为皮疹、消化不良、腹泻、恶心、口腔溃疡、脱发、血细胞减少、肝功能损害。未经处理或对症处理后，均能完成12周疗程。两组不良反应发生率无统计学差异(χ2=0.953，P ＞0.05)。

3 讨论

类风湿关节炎主要表现为持久反复发作的滑膜炎，滑膜细胞过度增殖、关节软骨及骨的破坏等。目前，临床上主张尽早使用改善病情的慢作用药物，以期较快控制病情，阻止骨质的进一步破坏。

青蒿是我国传统中药，味苦性寒，入肝、胆经，功能清热除湿。其气禀芳香，其味苦而不伤阳，寒而不碍湿。气芳香而化浊，质轻清而透邪。无论邪在卫、气、营、血各个阶段，不论上、中、下焦，均可相机应用。《滇南本草》谓本品可“去湿热”，《医林纂要》谓“清血中湿热”。《本经》谓本品能治“留热在骨节之间”。现代医学研究证明，青蒿中所含的青蒿素类成分对T细胞、B细胞等多种免疫细胞均具有免疫调节作用[4]。青蒿中各种成分也各有作用。其中，蒿甲醚在体外可抑制刀豆蛋白A或同种异体抗原诱导的脾细胞分化，影响白细胞介素2和干扰素－γ的产生，并通过G0/G1转换而抑制细胞周期的进程[5]。青蒿琥酯可抑制血管内皮细胞的迁移而抑制新生血管的生成，减少血管内皮生长因子受体Flt－1和KDR/flk－1的表达[6－8];另一方面又可明显降低佐剂性关节炎大鼠外周血肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、白细胞介素6水平，阻止淋巴细胞从G1期进入S期，使淋巴细胞增殖反应降低，从而发挥其免疫抑制作用[9－10];还可显著降低滑膜细胞的Bcl－2基因和NF－κB转录因子的蛋白表达，从而在一定程度上促进滑膜细胞凋亡，减少炎症细胞因子表达，起到减轻滑膜细胞增生的作用，进而改善佐剂性关节炎大鼠的滑膜病变[11－13]。这为类风湿关节炎的治疗提供了依据。以上研究证明，青蒿中所含的青蒿素类成分可通过减少炎症介质，抑制血管增生，降低细胞因子表达和诱导滑膜细胞凋亡，从而阻止炎症对骨与软骨的侵蚀，使得关节变形和致残率大大降低。临床观察表明，青蒿联合小剂量甲氨蝶呤的总有效率(96.00%)优于单用甲氨蝶呤(72.00%)，且能更明显地改善患者的临床症状和体征，降低患者血清中ESR和CRP水平。这表明青蒿能改善患者的临床症状和实验室指标，减轻滑膜炎症，与文献报道一致。在本研究中没有设中药组(单用中药青蒿)，主要是考虑到患者的临床疗效及接受与理解程度。

中药青蒿同甲氨蝶呤合用可针对患者滑膜细胞增殖周期，使其增殖速度减慢，同时调节免疫系统，使免疫代谢趋于平衡，更符合对类风湿关节炎的病因病理的治疗。临床观察表明，甲氨蝶呤联合中药青蒿治疗类风湿关节炎总有效率优于单独使用甲氨蝶呤。针对类风湿关节炎慢性反复发作特点，治疗应提倡个体化，但小剂量甲氨蝶呤和中药青蒿联合使用，不失为一种可行的治疗方法，但甲氨蝶呤的给药方式(口服或静脉推注)及中药青蒿的剂量、减量、停药的时间间隔，仍有待进一步探讨，其大样本试验仍在进一步的观察中。

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