伊立替康临床应用的安全性研究

(中国人民解放军总医院药品保障中心，北京 100853)

伊立替康系喜树碱半人工合成物，为脱氧核糖核酸拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制，产生作用于S期的细胞毒性[1]。伊立替康主要用于治疗大肠癌、肺癌等，近年临床用量不断增加，但其迟发性腹泻、骨髓抑制等毒性作用对其临床应用形成了一定限制[2]。笔者采用回顾性分析方法，探讨伊立替康的主要不良反应，并分析迟发性腹泻的影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2009年1月至6月我院应用伊立替康单药或多药联合化疗方案治疗的肿瘤患者60例。其中男42例，女18例。按年龄分为老年组(不小于60岁)20例和非老年组(小于60岁)40例，其中不低于70岁6例。患者原发性肺癌26例，消化道肿瘤(大肠、胃)34例;化疗1～2次27例，大于2次23例。对30例患者采用伊立替康180 mg/m2，第1天;亚叶酸钙200 mg/m2，第1天及第2天;5－氟尿嘧啶400 mg/m2静脉注射，第1天及第2天，5－氟尿嘧啶1 200 mg/m2泵连续输注48 h，每2周重复化疗。对13例患者采用伊立替康150 mg/m2，第1天，每3周重复化疗。对17例患者采用伊立替康联合顺铂(伊立替康150 mg/m2，顺铂75 mg/m2)每3周重复化疗。

1.2 不良反应评价

观察每例患者出现的骨髓抑制、迟发性腹泻、恶心呕吐等不良反应，按照美国癌症研究所常规毒性判定标准(NCI－CTC 3.0)[3]对不良反应进行分度。

1.3 统计学处理

用SPSS 13.0统计学软件，从患者的基本信息中提取与不良反应中导致迟发性腹泻可能相关联的指标入组，采用Crosstabs过程逐个分析各指标与疗效的关系。

2 结果

2.1 主要不良反应

骨髓抑制发生率为75.00%，严重骨髓抑制(Ⅲ度以上)发生率为10.00%;迟发性腹泻的发生率为40.00%，严重腹泻(Ⅲ度以上)的发生率为10.00%;急性胆碱能综合征发生率为40.00%;恶心呕吐发生率为86.67%，重度恶心呕吐发生率(Ⅲ度以上)为8.33% 。详见表 1。

表1 60例患者采用伊立替康治疗后主要不良反应发生率(%)

2.2 临床因素与迟发性腹泻的关系

患者的性别、肿瘤原发部位、化疗周期、化疗配伍、给药方式均不会影响伊立替康迟发性腹泻等不良反应的发生率，腹泻的危险因素为年龄。具体情况见表2。

表2 迟发性腹泻相关临床因素分析

3 讨论

3.1 伊立替康的主要不良反应及防治

伊立替康现已被广泛用于大肠癌、小细胞肺癌、胃癌等实体瘤的治疗，并被临床试验证实可明显延长患者生存期，但其血液学毒性和消化道反应限制了其临床应用。

本研究结果表明，伊立替康的主要不良反应为骨髓抑制、迟发性腹泻、恶心呕吐及急性胆碱能综合征。骨髓抑制发生率为75.00%，Ⅲ度骨髓抑制发生率为10.00%，但未发生Ⅳ度骨髓抑制。这与临床科室及时监测患者血常规，给予皮下注射粒细胞集落刺激因子(G－CSF)治疗，并酌情调整化疗药物剂量有关。乙酰胆碱能综合征的发生率为40.00%，主要表现为早期腹泻(24 h内，多数较轻且迅速消失)、出汗、流涎、视力模糊、腹痛、流泪等症状，给予皮下注射硫酸阿托品0.25 mg即可较快控制症状。对于发生急性、严重的胆碱能综合征患者，下次使用本品时预防性使用硫酸阿托品后，可较好地避免或减轻症状[3]。恶心、呕吐的发生也很常见，可通过预防性使用止吐药来控制。

3.2 迟发性腹泻相关危险因素及防治

伊立替康的一个特殊又严重的不良反应为迟发性腹泻，而重度延迟性腹泻可能危及患者生命。伊立替康在大多数组织中被羧酸酯酶代谢成活性产物SN－38，SN－38在肝脏酶UDPGT1A1的作用下葡萄糖醛酸化灭活，生成SN38－G，并随胆汁排泄入肠道。在肠道中，SN38－G可被肠道细菌的β－葡萄糖醛酸酶所催化，重新分解成游离的SN－38。另外，伊立替康也可以原药的形式直接排泄入肠道。在肠道中，伊立替康被小肠羧酸酯酶催化，直接生成SN－38。肠道内聚集的SN－38对肠道黏膜产生直接损害，导致水分、电解质吸收障碍及黏液分泌过多，引起迟发性腹泻[4]。一旦发生迟发性腹泻，应立即给予洛哌丁胺治疗，首次服药4 mg，然后每2 h服药2 mg，需持续到腹泻停止后12 h，但不能超过48 h连续服用(洛哌丁胺有导致麻痹性肠梗阻的危险)。值得注意的是，洛哌丁胺不应用于预防给药，即使前一治疗周期出现过迟发性腹泻[5]。当腹泻合并严重的中性粒细胞减少症(粒细胞计数低于500/mm3)时，应使用广谱抗菌药物进行预防性治疗。

本研究中迟发性腹泻的发生率为40.00%，严重腹泻(Ⅲ度以上)的发生率为10.00%。将可能致腹泻的危险因素进行分析显示，患者的性别、肿瘤原发部位、化疗周期、化疗配伍、给药方式均不会影响伊立替康迟发性腹泻等不良反应的发生率，腹泻的危险因素为年龄。本组中6例70岁及以上患者均发生了迟发性腹泻。由于老年人胃肠功能逐渐衰退，即使无症状的老年人，大肠黏膜也呈不同程度的炎症改变[6]。SN－38对肠道黏膜的损害，使老年患者更易发生药物性腹泻。因此，对应用伊立替康的老年患者更应加强监护，及时给予抗腹泻治疗，必要时应调整剂量。有研究显示[7－8]，口服碳酸氢钠和或庆大霉素等可能预防伊立替康的肠毒性，并可预防性使用。

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