益气养阴法辅助化疗治疗中晚期肺癌的临床研究进展

李要轩 指 导 李 雁 上海市中医医院肿瘤科(上海 200071）

益气养阴法辅助化疗治疗中晚期肺癌的临床研究进展

李要轩 指 导 李 雁 上海市中医医院肿瘤科(上海 200071）

气阴两虚是中晚期肺癌的主要证型。本文主要从临床研究方面论述益气养阴法辅助化疗治疗中晚期肺癌的临床研究进展。

肺癌目前的死亡率,据 WHO统计,每年全世界估计有超过 120万新肺癌患者,死亡约 110万死于肺癌[1]。近些年来,在很多发达国家中,肺癌在常见恶性肿瘤中男性占第一位,女性第二位;但在城市和农村有很大差别,在一些大城市中肺癌已占常见恶性肿瘤的首位[2]。目前西医治疗中晚期肺癌的主要手段是化疗[3],为了进一步提高肺癌的疗效,采用综合治疗方案是目前公认的治疗模式。近些年来国内从事中医和中西医结合的方式对肺癌作了大量的研究,取得了较大的成就。现就近 10年来关于益气养阴法辅助化疗治疗中晚期肺癌临床研究进展综述如下。

1 气阴两虚是中晚期肺癌的主要证型肺癌是现代医学的病名,属于中医学的“肺积”、“息贲”等的范畴。目前肺癌的病因病机迄今尚未完全阐明,中医认为人之所以患癌症,与人的正气虚损有关[4]。由于早期肺癌起病比较隐匿,所以诊断比较困难。一旦发现,肺癌的患者已是中晚期,而且大部分是老年的患者,正气非常亏虚;肺为华盖之脏,易受外邪的侵袭;又为娇脏,喜润而恶燥,邪毒郁肺,久而化热,最易耗气伤阴;肺癌病机的虚以气阴两虚为多。孙建立,刘嘉湘对 1985～ 2004年具有原发性肺癌的调查研究发现气虚、阴虚、气阴两虚占所有虚证频次分别为 18/61,17/61,18/61,占肺癌虚证的绝大多数,达 53/61,其它阴阳两虚为 5/61,肾阳虚为 1/61,气血两虚为 1/61。可见肺癌之虚以气阴两虚为主[5]。陈光群发现中晚期非小细胞肺癌的辨证分型肺癌以气阴两虚居多 ,占 63.16%[6]。故益气养阴法是治疗中晚期肺癌的主要治则。

2 益气养阴法辅助化疗治疗中晚期肺癌的临床研究

2.1 提高生存率,延长生存期 对于中晚期肺癌患者,单纯化疗的副作用较大,应用中医药可提高生存率,延长生存期[7]。李邦华等应用益气养阴散结法加化疗和单纯化疗治疗中晚期肺癌 66例,随机分为两组,结果显示:两组近期疗效(CR+ PR）的有效率分别为 39.4%和 27.3%(P＜0.05）;中位生存期分别为 10.5个月和 6.2个月,远期生存率治疗组和化疗组相比有显著差异(P＜0.05）[8]。曹阳等应用益气养阴方(沙参、麦冬、五味子、黄芪等）伍用化疗对治疗组 46例和对照组 30例进行研究,结果为治疗组和对照组的有效率分别为 47.8%和43.3%,两组比较无统计学差异(P＞0.05）;中位生存期分别为10.5个月和 7个月,两组的 6、12、18、24个月生存率分别为76.1%和 61.6%、50.7%和 26.7%、17.4%和 3.3%、6.52%和0%(P＜0.05）[9]。刘嘉湘等把 51例患者随机分为中药组 18例、化疗组 16例,中药+化疗组 17例,结果显示中药组缓解率为 11.11%,稳定率(PR+NC）为 77.78%;化疗组缓解率为 18.75%,稳定率为 56.25%;中药+化疗组缓解率为 23.53%,稳定率为 82.53%;化疗组均有小于其它组,但是无统计学差异[10]。近些年大量的临床研究结果缓解率(PR）治疗组为 16.67～ 33.33%,对照组为 10%～ 26.67%;稳定率(CR+PR+SD）治疗组为 86.67%～ 90%,对照组为 60%～77.78%。表明益气养阴法辅助化疗对于提高肺癌的生存率和延长生存期优于单纯化疗组[11-16]。

2.2 增强化疗疗效,改善生命体征,提高生活质量 目前治愈中晚肺癌非常困难,所以如何缩小瘤的体积,改善肺癌患者的生命体征,进而提高其生活质量 ,从而达到“带瘤生存”的目标,是目前的主攻方向。现在治疗肺癌的手段开始向综合治疗、个体化治疗靠近 ,中医药以其“整体观”和“辨证论治”为特色在这方面发挥很大的作用。而且既往研究表明,中医药治疗肺癌具有增强化疗疗效,改善肿瘤患者生命的体征,进而提高患者的生存质量[7]。黄立萍等对中晚期肺癌 40例进行临床研究,其中益气养阴结合化疗 20例为治疗组,对照组单纯化疗为20例 ,生活质量结果显示为治疗组改善 7例,稳定 8例,降低 5例,改善率为 75%;对照组改善 4例,稳定 5例,降低 11例,改善率为 45%,两组间有统计学意义(P＜0.05）[18]。曹阳等对治疗组 46例,对照组 30例中晚期肺癌的生活质量疗效评价结果为:体力状况比较,治疗组体力改善 65.2%(30/46）,对照组体力改善 36.7%(11/30）,两组比较有统计学差异 (P＜0.05）;临床症状改善方面:治疗组症状缓解率为 60.9%(28/46）,对照组为 36.7%,两组比较有显著性差异(P＜0.05）;体重变化的比较,治疗组为稳定率 84.8%(38/46）,对照组为 60%(16/30）(P＜0.05）[8]。徐蔚杰等对中晚期非小细胞肺癌 60例,随机分为化疗组和中药组+化疗组各 30例,结果为治疗组体重增加 21例,稳定 7例,降低 2例,其增加稳定率为 93.33%;对照组增加2例,稳定 8例,降低 20例,其增加稳定率为 33.33%;两组比较有显著性差异[13]。如下的临床研究结果显示:治疗组的生活质量改善率为 65.2%～ 86.67%,对照组为 36.7%～66.67%;治疗组体重的改善率为 84.8%～93.33%,对照组为 33.33%～60%。

近些年临床研究充分证明益气养阴法辅助化疗能够对化疗增效 ,改善患者的生命体征 ,提高患者的生活质 量[8、9、11～20]。

2.3 对化疗的减毒作用 由于化疗的毒副作用,往往成为中断化疗的主要原因,经临床研究表明益气养阴法辅助化疗能并减轻化疗的毒副作用。曹阳等的研究结果表明,治疗组化疗毒副作用发生率为 82.6%(38/46）,对照组的发生率为100%,两组比较有显著的差异(P＜0.001）[8]。王兆麟采用益气养阴法固本法辅助化疗把 58例肺癌患者随机分为治疗组 30例和对照组 28例,结果表明治疗组血红蛋白 13g/L,红细胞 4×109/L;对照组为 8g/L,红细胞为 3g/L。两组比较有显著的统计学差异(P＜0.05）[19]。韩建国等采用益气养血汤(太子参、黄芪、白术、沙参、生地、麦冬等）和 CAP方案为治疗组 55人与单独 CAP方案 51人,比较分析结果其中消化道反应为:两组均有不同程度的食欲减退,恶心和呕吐,其中治疗组食欲减退 6例,稳定 49例 ,恶心加重 5例,稳定 50例,有呕吐 3例,无呕吐52例,对照组食欲减退 14例,稳定 37例,恶心加重 12例 ,稳定39例,呕吐加重 5例,无呕吐 46例;血象比较结果为:治疗组外周血象白细胞＞ 4.0X109/L,为 47例,＜4.0×109/L8例;血小板 ＞ 100×109/L为 52例,＜100× 109/L为 3例,对照组白细胞＞ 4.0×109/L为 32例,＜4.0X109/L为 19例,血小板＞ 100×109/L为 42例,＜4.0×109/L为 9例。两组比较治疗组明显占优势[20]。黄立萍等研究表明治疗组胃肠道和骨髓抑制毒副作用发生率为 50%,而对照组发生率为 80%,两组间比较有显著差异(P＜0.05）[17]。匡唐洪等结果为:治疗组 25例中 13例出现白细胞下降,7例出现血红蛋白下降,5例出现血小板下降,恶心呕吐 12例,食欲减退 13例,发热 3例;对照组 25例中 20例出现白细胞下降,10例出现血红蛋白下降,9例出现血小板下降,恶心呕吐 17例,食欲减退 20例 ,发热 4例。两组比较有显著性差异(P＜0.05）[15]。

2.4 抑制肺癌转移 复发和转移是导致肺癌患者死亡的主要原因[21],益气养阴法具有多方面、多途径、多基因抗肿瘤的作用,其辅助化疗在治疗肺癌的转移方面有显著的优势。李邦华等把 66例 III期非小细胞肺癌患者平分两组,采用(益气养阴散结法+CAP方案）为治疗组和(单纯化疗）为对照组研究结果显示:治疗组鳞癌+腺癌的患者为 33例,未转移(M0）为 25例 ,转移 (M）为 8例;鳞癌为 15例 ,M012例,M为 3例;腺癌为18例 ,经 M0为 13例,M为 5例;对照组鳞癌+腺癌的患者为33例 ,未转移 (M0）为 16例 ,转移 (M）为 17例 ;鳞癌为 18例 ,M012例 ,M为 6例;腺癌为 15例 ,经 M0为 4例,M为 1例;经X2检验治疗组鳞癌+腺癌和腺癌的远处转移率低于对照组(P＜0.05）,鳞癌两者之间无差异 (P＞0.05）[8]。徐蔚杰等采用益气养阴方(黄芪、北沙参、天冬、麦冬、白术 ）+NP方案为治疗组,NP为对照组。结果表明:治疗组淋巴结转移 3例,远处转移1例;对照组发生 5处淋巴结转移和远处转移 3例,两组统计学有显著的差异(P＜0.05）[13]。张悦红等采用益气养阴解毒法辅助化疗(MVP方案）的结果表明治疗组的颅内转移率为 18.7%明显低于对照组 34.4%(P＜0.05）[22]。

3 益气养阴法辅助化疗治疗中晚期肺癌的临床机理研究

3.1 提高免疫能力 现在医学认为恶性肿瘤的发生发展与人体的免疫能力降低密切相关,与中医的“邪气所凑,其气必虚”不谋而合 ,其中体细胞亚群 (CD3、CD4、CD8）和 NK细胞机体细胞免疫的调控和抗肿瘤免疫中起主导作用,可反映患者的细胞免疫水平[23]。孙慧莉等把 60例原发性非小细胞肺癌患者随机分为中药组、化疗组、中药组+化疗组 3组,中药组为黄芪、北沙参、天冬、麦冬、白术为主,化疗组为 NP方案,结果为:中药组和中药组+化疗组 T细胞总数(CD3）、辅助性 T细胞(CD4、CD4/CD8）的比值明显提高 (P＜0.01）,抑制性 T细胞(CD8）明显下降(P＜0.01和(P＜0.05）,NK细胞增殖 (P＜0.05）,化疗组 CD3、CD4下降。说明中药辅助化疗能保护患者的免疫功能[13]。刘苓霜等研究除与孙慧莉等研究 NK细胞群没有外,其余结果与之相同[12]。刘嘉湘等研究结果显示中药和中药+化疗能明显提高 L-2的水平的,下调 sL-2R的水平,两者间无明显差异(P＞ 0.05）,明显优于化疗组(P＜0.05）[9]。

3.2 抑制新生血管 益气养阴法治疗肺癌取得显著疗效,通过调和阴阳、疏通经络、内调脏腑而发挥作用的,其预防肺癌增殖和复发的机制可能与抑制新生血管有关。Stanley等研究表明灵芝能抑制膀胱癌细胞分泌 VEGF和转化生长因子b(TGF-b）以抑制血管生成[24]。近些年来这两种因子在抑制肺癌新生血管方面研究颇多。田静等采用前瞻性随机对照研究的方法,将 58例中晚期非小细胞肺癌患者分为治疗组(益气养阴+化疗）和对照组 (单纯化疗）,发现治疗组的能显著抑制血清VEGF和 TGF的进一步提高,从而对肺癌的再转移起到一定的抑制作用[25]。曹海清等把 58例非小细胞肺癌患者随机分为治疗组(益气养阴+化疗）30例和对照组 (化疗 ）28例。结果显示:治疗组治疗前 VEGF为(158.07±75.82）ug/L,治疗后为(110.00±41.71）ug/L.治疗前后有显著的差异 (P＜0.01）;对照组治疗前为(170.19±109.21）ug/L,治疗后为(137.46±58.58）ug/L,治疗前后比较无显著的差异(P＞0.05）。治疗后两组VEGF比较有显著性差异(P＜0.05）[26]。刘嘉湘等和徐蔚杰等、田静等与曹海清等研究结果表明益气养阴法辅助化疗能抑制血清 VEGF[9、13、22]。田静等把 58例肺癌患者随机分为治疗组(中药+化疗）31例和对照组 (单纯化疗）27例对 CD62p进行研究显示:治疗前两组无统计学意义,治疗组治疗前后有统计学意义;对照组治疗前后无明显的差异,但是两组治疗后有统计学差异(P＜0.05）.表明益气养阴方联合化疗可以抑制CD62p的水平的进一步提高,从而进一步抑制肺癌的转移[27]。

3.3 促进细胞凋亡 据现代研究恶性肿瘤细胞发生不仅是增值和分化异常的疾病,而且也是凋亡的疾病[28]。sFas的高表达能够抑制肿瘤细胞的凋亡,促进肿瘤的进展[29]。梁芳等 43例晚期非小细胞肺癌患者随机分为治疗组(益气养阴解毒方+NP方案）21例和对照组 (单纯 NP方案）22例 ,治疗组血清的sFas明显下降,治疗组 sFas由治疗前(6232.62±1847.87）ng/L降为(4681.00±2189.38）ng/L,治疗前后有统计学意义(t=-2.466,P＜0.05）;对照组 sFas由治疗前 (5373.59± 2077.69）ng/L上升为 (6066.18±3233.08）ng/L,治疗前后有统计学意义(P＜0.05）。说明益气养阴解毒方辅助化疗抗肿瘤的效应可能和抑制细胞的凋亡有关[30]。

3.4 对细胞因子的作用 益气养阴法能够多方面抑制肿瘤,其机制很复杂。现代较多涉入细胞因子的研究。如肿瘤细胞逃逸免疫系统的识别和杀伤,其中可通过肿瘤逃逸相关因子(如 CD25+ CD4+Tr、 TGF-b1、IL-10、 VEGF与 Scd44V6）逃逸机体免疫监视作用[31～33]。黄云胜等采用(益气养阴中药+ NP方案）治疗组 30例和 (单独化疗）对照组 30例进行研究:外周血治疗组与对照组相比 CD25+ CD4+ Tr、TGF-b1、IL-10、sCD44V6、Sil-2R水平降低,CD8+CD28+ Tc水平升高。结论为益气养阴法扶正化疗可以干预肺癌免疫逃逸[10]。刘嘉湘等、田静等和曹海清等研究结果表明:益气养阴法辅助化疗与单独化疗组相比显著降低非小细胞肺癌血清 VEGF水平[4、22、25]。

4 展 望近年来西医方面在治疗中晚期肺癌方面取得了很大的进展,化疗仍是其主要手段,但是由于肺癌患者不能难受其强大的毒副作用而不得不中止治疗。中医药以“整体观”和“辨证论治”为主要特色,在辅助化疗方面治疗肺癌发挥了很大的作用。尽管肺癌的临床证型目前没有统一的标准,但是据大量的临床研究分析,气阴两虚是其主要的证型。而且临床研究分析益气养阴法扶正化疗治疗肺癌能够提高患者的生存率,延长患者的生存周期,提高患者的生存质量和免疫能力以及调节细胞的凋亡,抑制血管的生成和调节其生长因子。但是目前存在以下几个问题:①肺癌患者的临床证型不统一,这样不便于推广。②临床研究中主观性、重复性较差,未能按照随机、对照、双盲法及大样本、多中心的原则进行。③研究对象以单体居多,复方较少,违背中医“整体观”思想。④防治肺癌转移的临床研究及其机理较多,但是目前基本没有预防转移方面的中药上市。综上所述,益气养阴法辅助化疗具有确切的疗效,但是在临床上还需要进行深入的研究,为其在治疗肺癌临床上广泛应用和基础研提供充足的依据和坚实的基础。

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肺癌 /中医药疗法 补益剂 /治疗应用 @文献研究

R734

A

1000-7369(2011）01-0120-04

(收稿 2010-10-12;修回 2010-11-19）

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