TURBt术联合吡柔比星膀胱灌注治疗对预防浅表性膀胱癌术后复发的长期疗效观察

首都医科大学附属北京天坛医院（100050）韩志兴 王涛 薛芃 赵玉千

膀胱癌在我国是泌尿系统最常见的肿瘤，其中70%～80%为浅表性膀胱癌[1]，大多数可行经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBt）而治愈。但术后3～5年复发率高达60%～90%，且多在术后一年内复发，其中30%～40%的复发患者伴有恶性程度增加或浸润能力增强，膀胱内灌注治疗是预防浅表性膀胱癌术后复发的主要措施之一，是目前最常用的术后治疗手段。吡柔比星（pirarubicin，THP）膀胱内灌注预防膀胱癌术后复发的近期疗效确切[2][3][4]，但关于其长期疗效的报道不多。笔者于1998年10月～2007年5月对行TURBt术的64例浅表性膀胱癌术后行吡柔比星膀胱内灌注治疗，60例获长期随访，现将结果分析如下：

1 材料与方法

1.1 一般资料 本组患者64例，男49例，女15例；年龄18～87岁，平均62.7岁。所有病例行TURBt术，术后病理检查证实为膀胱移行细胞癌，其中，单发肿瘤42例，多发肿瘤22例；初发肿瘤58例，复发肿瘤6例，肿瘤直径0.5cm～2.8cm。WHO分级：G132例、G225例、G37例；UICC分期：Tis期肿瘤2例、Ta期7例、T1期42例、T2a期13例。体力状态评分0-3级（WHO标准），心、肺、肝、肾功能基本正常，签署知情同意书。

1.2 治疗方法 患者术后1周内开始行吡柔比星（深圳万乐药业生产，10mg/支）40mg+5%葡萄糖注射液30ml，常规消毒后置导尿管入膀胱，排净尿液后，注入灌注液。按仰卧、左侧卧、俯卧、右侧卧位每5分钟更换体位1次，膀胱内保留30～60分钟后自行排尿。每周1次共8次，然后改为每两周1次，共8次，以后每月1次持续到术后2年。

1.3 随访方法 灌注期间每3个月检查血、尿常规及肝肾功能1次，并记录灌注期间出现的局部或全身反应情况。第1年每3个月行膀胱镜检查1次，第二年改为半年1次，2年后改为每年1次，发现可疑或复发病变，即行活检以明确有无肿瘤复发。

2 结果

本组64例中，15例拒绝进行吡柔比星膀胱灌注或灌注仅1～2次后自行停止，其余49例均灌注至术后2年。不能坚持灌注15例患者中，4例失访，11例中1年内复发4例，复发率为36.4%，3年内复发6例，复发率为54.5%，5年内复发7例，复发率为63.6%，7年内复发8例，复发率为72.7%。能坚持灌注的49例中， 1年内复发5例，复发率为10.2%，3年内复发8例，复发率为16.3%，5年内复发11例，复发率为22.4%，7年内复发17例，复发率为34.7%。复发时间：维持灌注组首次复发时间平均为47个月，而对照组平均复发时间为26个月。25例复发病例中，19例再次行TURBt术，4例行膀胱部分切除术（输尿管再植2例），术后仍按上述方案进行灌注治疗，3例复发，3例因合并症多、体弱不能耐受手术，家属放弃治疗，均在1年内死于肿瘤扩散转移。

坚持灌注治疗病例中所有病例尿常规检查均有白细胞增高，尿培养无细菌生长，血常规及肝肾功能正常。30例（61.2%）出现尿频、尿急、尿痛等尿路刺激症状，最早1周出现，最迟在6周出现（平均为4周），均为轻至中度，其他不良反应包括轻至中度肉眼血尿4例（8.2%），发热6例（12.2%），对症处理后均得到缓解。其中7例在灌注过程中因不良反应严重延期灌注1～3次，但均未影响到整个疗程。

3 讨论

TURBt术治疗浅表性膀胱癌患者耐受性好，疗效肯定，是治疗浅表性膀胱癌的首选方法。但膀胱移行细胞癌术后复发率高，浅表性膀胱癌经尿道完全电切后5年复发率为66%，15年复发率高达88%[6]，而10%～20%浅表性癌复发时转为浸润性癌，这是由膀胱癌常呈现多中心性或多灶性生长引发新的肿瘤生长，术中肿瘤细胞残留或脱落种植导致复发[5][6]。因此，防治膀胱癌复发是提高膀胱癌治疗水平的关键。TURBt术后膀胱内药物灌注治疗可以消灭手术残留的肿瘤细胞，治疗潜在的癌前病灶以及原位癌，因而能预防或减少肿瘤的复发及进展。

目前用于术后膀胱内灌注治疗的药物主要分为两类，一类为具有细胞毒性的化疗药物，另一类为免疫制剂。魏辉等[7]在一项大样本回顾性调查结果显示，无论何种化疗药物，其疗效比较差异均无统计学意义，5年或更长时间的复发率及疾病进展的疗效比较，差异无统计学意义。理想的膀胱灌注药物应具有能达到膀胱上皮内高药物浓度，肿瘤细胞敏感性高，全身吸收量少、不良毒副作用小等特点。THP是一种新型蒽环类抗肿瘤抗生素，是在阿霉素氨基糖的4＇位上加上四氢吡喃的半合成蒽环类抗生素，这一结构的改变使其抗癌活性大为提高，已在临床上得到广泛应用。抑制肿瘤细胞生长和诱导细胞凋亡是THP的作用机制之一，其在体内直接嵌入DNA双链间及抑制DNA聚合酶，阻碍DNA复制及转录，在G2其终止细胞分裂，最终导致肿瘤细胞死亡，是膀胱灌注的理想选择[8]。这些研究结果为THP作为浅表性膀胱癌术后灌注治疗一种较为理想的药物提供了理论依据。

本组资料显示，THP维持膀胱灌注组1、3、5、7年复发率均明显低于对照组，且平均复发时间明显高于对照组。25例复发病例经再次手术及术后THP灌注治疗，仅3例再复发。本组THP灌注短期及长期疗效均较为满意。

本组资料中，30例（61.2%）出现尿频、尿急、尿痛等尿路刺激等症状，均为轻至中度，其中7例在灌注过程中因不良反应严重暂停灌注1～3次，但均未影响到整个治疗。笔者体会，膀胱灌注治疗产生不良反应的主要原因是由药物透过黏膜下层血管壁进入血液并刺激该处神经引起膀胱刺激症状，抗肿瘤浓度的THP对尿道黏膜尤其是对有损伤的尿道黏膜刺激性大，因此应充分溶解药物，保证严格遵循无菌操作原则， 避免尿道内直接灌注，以减少药物对膀胱和尿道黏膜的刺激，减少膀胱刺激症状的发生。

综上所述，TURBt术后膀胱灌注THP预防浅表性膀胱癌术后复发近期及远期疗效确切、安全，是较为理想的膀胱灌注化疗药物。