药物警戒快讯

药物警戒快讯

美国FDA更新高剂量西酞普兰引起心率异常的安全性信息

2011年8月24日，美国食品药品监督管理局（FDA）向医疗专业人员和患者发布信息称，由于有引发心脏电活动异常变化的风险，氢溴酸西酞普兰的剂量不可高于40 mg/日。研究结果显示，高于40 mg/日的剂量对抑郁症的治疗并不存在更多的效益。

西酞普兰是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）类抗抑郁药，通过提高大脑5-羟色胺的浓度起作用。剂型包括10 mg、20 mg和40 mg的片剂，以及10 mg/5 mL的口服液。西酞普兰之前的说明书注明，某些患者可能需要使用60 mg/日的剂量。

心脏电活动的改变（心电图（ECG）QT间期延长）可能导致心律异常（包括尖端扭转型室性心动过速），这可能是致命的。具有发生QT间期延长特定风险的患者包括患有潜在心脏病的患者及具有血钾和血镁水平低下倾向的患者。

FDA是通过西酞普兰引起QT间期延长及尖端扭转型室性心动过速的上市后报告以及一项研究西酞普兰20 mg和60 mg剂量对成人QT间期的影响的研究结果的评估而得出上述结论的。这是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照交叉研究，其中119例研究对象服用了西酞普兰20 mg/日（第9天）、60 mg/日（第22天）及安慰剂。其总体结果如表1所示。

表1 西酞普兰引起的校正QT间期延长（FDA分析）

如上表所示，与安慰剂相比，西酞普兰20 mg/日和60 mg/日的最大平均个别校正QT间期的延长分别为8.5 ms、18.5 ms。而西酞普兰40 mg/日的校正QT间期的延长估计为12.6 ms。

通过上述全面的Q间期研究，FDA得出结论认为，西酞普兰能引起剂量依赖性QT间期延长，因此其使用剂量不可高于40 mg/日。

关于以上西酞普兰能引发QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的安全性信息，以及相关药物的剂量及用法建议已被添加到西酞普兰的产品说明书中。

此外，FDA提醒医疗专业人员：

①西酞普兰不可用于患有先天性QT间期延长综合征的患者。

②患有充血性心力衰竭、心律失常或因伴发疾病或合并用药而有发生低钾血症或低镁血症倾向的患者，发生尖端扭转型室性心动过速的风险更高。

③在西酞普兰给药前，应先治疗低钾血症或低镁血症。临床需要时应监测电解质。

④对于患有充血性心力衰竭、心律失常或服用能导致QT间期延长的合并用药的患者，应考虑更加频繁的心电图监测。

⑤对于肝损伤、60岁以上、CYP2C19代谢缓慢、或同时服用西咪替丁的患者，西酞普兰的最大推荐剂量为20 mg/日，因为这些因素会导致西酞普兰的血清浓度上升，从而增加产生QT间期延长及尖端扭转型心动过速的风险。

⑥对于轻度或中度肾功能受损的患者无需调整剂量。

⑦建议患者在服用西酞普兰时若发现心率或心律异常应立即就医。

（FDA网站）

美国FDA增加密固达（唑来膦酸）新禁忌证并更新肾损害警告

2011年9月1日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布药品安全性信息称，已批准更新密固达（唑来膦酸）的产品说明书，以更好地告知医疗专业人员和患者肾功能衰竭风险的信息。肾功能衰竭是有发生肾损害危险因素的患者服用密固达而发生的罕见的、严重的不良反应。FDA已接到密固达服用后发生需要透析或致死的急性肾功能衰竭的报告。

唑来膦酸被批准用于癌症相关的适应证，以商品名择泰（Zometa）和密固达销售，上述内容只在密固达的说明书中进行了更新。择泰和密固达的说明书的警告和注意栏里已经对其肾毒性进行了警示。对患肾损害的患者也提出了减量使用的建议。

FDA在2009年1月进行的上市后的评估中发现了5例使用密固达后因急性肾功能衰竭死亡的病例。基于这次评估结果，2009年3月密固达说明书的警告和注意栏进行了更新，建议每次密固达给药前测定血肌酐的浓度，并添加了临床试验中发现肾损害的报告。FDA于2009年发表的一篇药物安全性通讯中也报告了肾损害和急性肾功能衰竭的上市后病例。

在2009年3月的说明书更新后，FDA通过不良反应报告系统（AERS）持续收到肾功能衰竭的报告。2011年4月进行的后续评估进一步发现了11例注入密固达后急性肾功能衰竭致死的病例及9例需要透析的肾损伤病例。

基于AERS提供的病例信息，FDA得出结论认为，应在密固达的说明书中增加已确定的几个促进密固达肾毒性的危险因素。发生肾功能衰竭的危险因素包括潜在的中度或重度肾损害、与密固达同时服用具有肾损伤（肾毒性）的药物或利尿药、或服用密固达前后患有重度脱水。其中，有潜在肾损害的患者发生肾功能衰竭的风险随年龄的增加而增加。FDA认为，医疗专业人员进行适当的患者选择及监测可降低不良反应发生的可能性，从而确保密固达的安全使用。

此次药品说明书的更新将通过向医疗专业人员提供最新的处方信息及患者监护而增强密固达的安全使用。更新后的说明书提示密固达禁用于肌酐清除率低于35 mL/分的患者或者有急性肾损伤迹象的患者。说明书还建议医疗专业人员在给予密固达前应筛选患者，以发现处于危险中的患者，并监测服用密固达的患者的肾功能。

密固达的患者使用指南也将更新，以包含这一肾损害的风险。此外，密固达的生产企业还将发送致医生信，以告知这一危险信息。

FDA提醒医疗专业人员：

●密固达禁用于肌酐清除率低于35 mL/min的患者或者有急性肾损害迹象的患者。

●在密固达给药前应继续对患者进行筛选，以发现那些患有潜在急性或慢性肾损害、高龄或脱水的患者。有潜在肾损害的患者发生肾功能衰竭的风险最高。对这些患者应谨慎使用密固达。

●患有由发烧、败血症、胃肠道损失或利尿治疗等引发的潜在肾疾患和脱水的患者发生急性肾功能衰竭的风险增加。有潜在肾损害的患者发生肾功能衰竭的风险随年龄的增加而增加。

●每次给药前需计算肌酐清除率。对有风险的患者，在密固达给药后还应定期监测肌酐清除率。肌酐清除率应根据实际体重使用Cockcroft-Gault公式计算。

（FDA网站）

美国FDA增加黑框警告警示肿瘤坏死因子 α（TNF-α）阻滞剂的军团杆菌和李斯特菌感染的风险

2011年9月7日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息，通知医疗专业人员所有TNF-α阻滞剂类药物的黑框警告已经更新，以警告服用此类药物的患者发生严重的、有潜在致死风险的军团杆菌和李斯特菌感染的风险。此外，所有TNF-α阻滞剂类药品说明书的黑框警告与警告和注意事项也均已修订，使它们包含严重感染风险和与之相关的致病病原体的一致信息。

TNF-α阻滞剂类药物是生物制剂，用于治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、牛皮癣或幼年特发性关节炎。TNF-α是免疫抑制剂，因此其使用者发生严重感染的风险增加。

严重的、甚至致命的感染是TNF-α阻滞剂的已知风险。这些感染可能涉及各个器官、系统和部位，由细菌、分枝杆菌（如肺结核）、真菌（如组织胞浆菌病、曲霉病、念珠菌病、球孢子菌病、芽生菌、肺囊虫病）、病毒（如乙肝），以及其他条件致病菌（这些有机体通常不会导致健康人患病，但在免疫系统（抵抗力）低下的人群中会引起严重的疾病）引起。

FDA是基于近期对使用TNF-α阻滞剂时发生感染的病例评价而发布上述安全性更新信息的。目前，在美国上市的TNF-α阻滞剂有5种：Remicade(英夫利昔单抗)、Enbrel（依那西普）、Humira（阿达木单抗）、Cimzia（certolizumab pegol）和 Simponi（golimumab），分别于 1998年 8月、1998年11月、2002年12月、2008年4月、2009年4月由FDA批准上市。

FDA已发现TNF-α阻滞剂治疗的患者产生军团菌性肺炎的病例。对FDA不良反应报告系统（AERS）数据库进行检索时，发现80份服用英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普和golimumab的患者出现军团菌性肺炎的报告。这些患者平均56岁（范围：25～85岁）。其中TNF-α阻滞剂的最常见的适应证是类风湿关节炎（65%）。军团菌性肺炎发病前TNF-α阻滞剂的平均使用期间为10.4个月（范围：小于1～73个月）。80例患者中有30份报告提供了确诊军团菌性肺炎的实验室检查数据。其中许多患者还同时使用了甲氨蝶呤或皮质激素。这些病例中共有14个死亡病例。

另外，医学文献检索还发现了23份因治疗风湿性疾患、炎症性肠道疾病和牛皮癣而使用TNF-α阻滞剂后导致军团菌性肺炎的病例报告。这23名患者的年龄在26～71岁之间，使用的TNF-α阻滞剂包括英夫利昔单抗、阿达木单抗和依那西普。其中21例还同时使用了免疫抑制药物（最常用的是甲氨蝶呤或糖皮质激素）。4名患者出现了需要人工呼吸的重度肺炎，5名患者进入了重症监护室治疗。3名患者死亡。其中1名患者再服用TNF-α阻滞剂后又一次发生了军团菌性肺炎。

FDA还接到了使用TNF-α阻滞剂导致单核细胞增生李斯特菌引起的重度感染的病例报告。医学文献检索发现了26篇已发表的关于TNF-α阻滞剂导致李斯特菌感染（包括脑膜炎、菌血症、眼内炎和败血症）的病例报告。其中有7例死亡病例。许多报告还提到患者同时使用了免疫抑制剂。此外，FDA在对上市前Ⅱ期、Ⅲ期临床试验以及上市后监测中发现的、实验室确诊的感染的数据进行评价时也发现了李斯特菌感染致死的病例。

FDA提醒医疗专业人员：

●使用TNF-α阻滞剂的患者发生涉及各个器官、系统和部位的严重感染的风险增加，这些感染由细菌、结核分枝杆菌、真菌、病毒（如乙肝）、寄生性以及其他条件致病菌引起，可能导致入院甚至死亡。

●对于患有慢性或反复性感染、以及导致易感染的基础疾病的患者，在开始TNF-α阻滞剂治疗前应慎重考虑其风险和收益。

●65岁以上及同时使用免疫抑制剂的患者发生感染的风险更高。

●TNF-α阻滞剂治疗开始前和治疗中应定期对患者进行活动性肺结核的评估及隐性感染的检查。

●应监测TNF-α阻滞剂使用者发生严重感染的症状和体征。

●对具有发生侵入性真菌感染风险的、患有严重全身性疾病的患者应考虑经验性的抗真菌治疗。

●在处方TNF-α阻滞剂的同时应鼓励患者阅读用药指南。

（FDA网站）

（来源：国家药品不良反应监测中心，国家食品药品监督管理局药品评价中心）