心力衰竭神经体液作用机制的研究现状

武 元，朱承睿，罗扬拓

（中国医科大学，辽宁 沈阳 110162）

心力衰竭（heart failure，简称心衰），是一种复杂的临床综合症状，为各种心脏疾病的终末期表现，是引起心脏病患者死亡的重要原因。心衰的代偿机制在一定程度上有益于心衰患者的血液动力学，而过度的代偿又会对机体产生很多不利的影响。神经体液调节机制错综复杂，至今仍未被完全解释，是目前基础医学及临床医学的研究热点。本篇将就交感神经系统（SNS）、肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）、血管活性物质（ET、NO）、炎性及免疫因素、利钠肽类（ANP、BNP）等神经体液因素与心衰的关系进行综述，力图能够全面系统地反映目前国内外在这一领域的研究现状。

1 交感神经系统（SNS）

心衰时，心脏SNS的激活早于并且强于肾脏等其他器官［1］。收缩性心衰时，交感神经系统活性大大增强。此时交感神经末梢释放大量去甲肾上腺素（NE）入血，并且神经末梢摄取NE减少，循环中的NE含量增加［2］。但是舒张性心衰发生时，SNS是否也高度激活尚缺少充分的证据［3］。传统上认为心衰发生时，SNS高度激活和心血管反射异常有密切关系。另有人认为中枢神经系统在介导心衰SNS的激活中发挥着重要的作用。有报道显示，在脑内产生的AngII和醛固酮，会进一步影响SNS的激活以及收缩性心衰的进展［4］。

交感神经活性增强，引起多种重要的心脏离子通道功能紊乱。在体外试验中，NE可以使蛋白激酶A介导的电压依赖性钙通道开放，Ca2＋内流，使心肌细胞凋亡增加。1998年完成的两个大规模的临床试验显示：β受体阻断剂比索洛尔、美托洛尔使心衰总死亡率下降34%，特别还降低猝死率［5］。

2 肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）

心衰时心排血量减少，引起肾血流灌注减低，RAAS系统激活，血液循环及心肌组织中血管紧张素II（AngII）活性增高，血浆醛固酮水平上升。心衰早期，RAAS激活可引起血管收缩和水钠潴留，这可以增加有效循环血量来进行代偿。但随着心衰的进展，RAAS对机体产生有害作用。AngII有很强的缩血管作用，并可引起抗利尿激素（ADH）的释放，进而使心脏的前后负荷增加；可以激活SNS，导致NE释放。AngII刺激可引起骨桥蛋白表达增加，进一步导致心肌细胞外基质重塑，引起心室功能下降，心肌肥大等［6］。

有明确的证据表明，SNS和RAAS之间存在联系。使用β受体阻断剂可以降低RAAS的活性，而ACEI、血管紧张素受体阻断剂和醛固酮受体阻断剂可以降低SNS的活性。

3 血管活性物质

内皮素（endothelin，ET）和一氧化氮（NO）主要由血管内皮细胞产生，在血管的收缩和舒张中起着重要的作用，因此统称为血管活性物质。

ET是目前已知的体内最强的缩血管物质。临床研究显示心衰患者血浆ET浓度明显升高，并且ET的浓度与心衰的严重程度正相关。ET有两种G蛋白偶联的受体：ETA，ET－B。激活ET－A受体可以使血管收缩，细胞生长；激活ET－B受体可以清除组织（肺）中的ET1。一些研究显示ET1可能是一种潜在的抗凋亡因子，使用ET－A受体阻断剂可以减少幼鼠心肌细胞由缺氧导致的凋亡［7］。

NO在心衰过程中起着重要的作用。心衰患者血浆NO浓度明显升高，经治疗后NO浓度可随心功能好转而下降。一方面，有研究表明，由NO引发的GC／cGMP信号转导通路在心衰的发展与形成过程中起到了保护性的作用。另一方面，NO产生过多，或者ROS和NO的同时存在对心肌是有毒性作用的［8］。

4 炎症与免疫

血管炎症反应与心衰的发展恶化有关。心衰过程中，炎性细胞因子过度释放，补体系统激活，机体产生大量自身抗体，人体组织相容性复合体II（MHCII）过度表达。

心衰时，免疫系统过度激活，释放过量的炎性细胞因子及相关蛋白，包括肿瘤坏死因子α（TNF－α），白介素1（IL－1）等。①TNF－α在血液中的浓度与心衰的严重程度正相关。TNF－α可以用来评估心衰的严重程度。ET，缺氧，钙超载等各种原因导致的心肌损伤都可以使TNF－α的表达量上调。传统上认为TNF－α可以诱导心肌细胞凋亡，损害心肌收缩功能，导致心肌重构等。②IL－1是心衰过程中的重要介质，IL－1可以抑制心肌收缩性，促进心肌肥大，诱导心肌细胞凋亡等［9］。

5 利钠肽类

20世纪80年代初，Bold等阐明心脏是一种重要的内分泌器官。ANP和BNP是为数不多的在心衰时分泌增加，又对心衰患者有益的神经体液因子。ANP在心房内产生，血浆ANP浓度水平随心脏容量负荷的增加而增加，可作为心衰早期诊断的指标。而研究显示，BNP及其前体NT－proBNP对于稳定型心衰患者的诊断及预后具有很好的应用价值。作为循环激素，BNP通过利钠肽受体－鸟苷酸环化酶（NPR－cGMP）系统，可排钠、利尿、扩张血管，增强迷走神经活性及拮抗交感神经活性，从而明显改善心衰患者的血流动力学状态，且不伴有血浆中肾素的激活。目前在美国和日本，治疗急性失代偿性心衰时，BNP的用量甚至已经超过了硝酸甘油［10］。

6 结语与展望

随着生活水平的提高，心衰的发病率逐年上升。因此对于心衰机制的研究和认识将会有助于指导临床治疗，改善预后。目前，所有降低心衰病死率的药物都是通过干预神经体液因素来实现的。神经体液因素对于心衰的作用是多系统、多因子参与的复杂网络。单独应用某一种药物疗效欠佳，因此对于如何合理科学地联合用药的研究将会对心衰的治疗和预后产生深远的影响。

［1］HASKING G，ESLER M，JENNINGS G.After－effects of exercise on haemodynamics and muscle sympathetic nerve activity in young patients with dilated cardiomyopathy［J］.Heart，1996，75：602－608.

［2］EISENHOFER G，FRIBERG P，RUNDQVIST B.Cardiac sympathetic nerve function in congestive heart failure［J］.Circulation，1996，93：1667－1676.

［3］HOGG K，MCMURRAY J.Neurohumoral pathways in heart failure with preserved systolic function［J］.Prog Cardiovasc Dis，2005，47：357－366.

［4］WANG H，HUANG B，GANTEN D.Prevention of sympathetic and cardiac dysfunction after myocardial infarction intransgenic rats de？cient in brain angiotensinogen［J］.Circ Res，2004，94：843－849.

［5］PACKER M.B－Adrenerglc Bockade in chronic heart failure：Principles，Progress，and practice［J］.Prog Cardiovasc Dis，1998，41（Suppl 1）：389－452.

［6］FRANCIA P，UCCELLINI A，FRATTARI A.Extracelluar Matrix Remodelling in Myocardial Hypertrophy and Failure；Focus on Osteopontin［J］.Auckland，2009，16（4）：195－200.

［7］REN A，YAN X，LU H，et al.Antagonismof endothelin－1inhibits hypoxia－induced apoptosis in cardiomyo－cytes［J］.Can J Physiol Pharmacol，2008，86：536－540.

［8］HAJIME O.The Role of Nitric Oxide in Myocardial Repair and Remodeling［J］.Antioxidant ＆ Redox Signaling，2009，11：1913－1928.

［9］FRANGOGIANNIS，BUJAK M，NIKOLAOS.The role of IL－1in the pathogenesis of heart disease［J］.Arch.Immunol.T－her.Exp，2009，57：165－176.

［10］NAZARIO B，HU R，PEDRAM A.Atrial and brain natriuretic pepbdes stimulate the produc—lion and secretion of C—type natriuretic peptide from bovine aortic endothelial cells［J］.J Clin Inves，1995，95：1151－1157.