局部应用非甾体抗炎药双氯芬酸二乙胺乳胶剂治疗骨关节炎的调查

田春英，成云芳，吴朝晖

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种退变性疾患，该病起病隐匿，进展缓慢，临床表现为关节疼痛、僵硬、肿大、畸形及功能障碍。目前，OA 的发病率大幅增高，成为老年人生活质量下降和致残的重要原因。口服非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是治疗OA 的有效药物，因其具有胃肠道和心脑肾不良反应，外用剂型的开发与使用受到广泛关注。外用剂型具有局部组织有效浓度高，起效迅速，全身不良反应小等优点，改变了医护人员对患者的教育和对部分疼痛相关疾病的治疗策略。为了解临床医师和患者对双氯芬酸二乙胺乳胶剂的使用情况，同时了解国内临床医生对《中国骨关节炎诊治指南》（2007 版）的认知和理解，中国医药生物技术协会组织实施了骨关节炎患者疼痛防治知识问卷调查，报告如下：

1 对象与方法

1.1 研究对象

调查入组标准：初发及复诊的 OA 患者，年龄不限，无严重的肾脏、血液系统疾病，同意接受医生调查者。

1.2 方法

根据中国医药生物技术协会提供的“骨关节炎患者疼痛防治知识问卷调查表”，由各医院临床医生对入选患者的随访情况（包括患者基本情况和诊断、近期用药情况等）进行记录；4 周后由北京考克瑞医药科技发展有限公司对部分患者治疗后情况进行电话随访和数据处理。

1.3 统计学处理

调查数据应用 SAS8.2 软件包进行统计分析，采用卡方检验，配对秩和检验等进行统计学处理，以 P < 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

2011 年 6 月 15 日至 11 月 15 日共收集全国 13 个省市，310 家医院，20 000 例调查问卷，近 74% 的样本来自上海、北京、广东和浙江 4 个省市。其中男性 10984 例，占总调查例数的 54.92%，女性 9016 例，占总调查数的45.08%。患者平均年龄 52 岁，从发病的年龄阶段看，40 岁以上的患者占总调查数的 76.7%。患者的病变部位为膝关节、手/腕、颈肩关节、肘、髋骨关节和踝关节等，所占比例分别为 35.8%、20.6%、16.0%、14.7%、5.2% 和 4.1%，多部位合并病变为 3.6%。

2.2 患者就医行为特点调查情况分析

2.2.1 骨关节炎患者就诊科室分布情况 骨关节炎患者就诊科室分布较广，涉及 10 余个临床科室。超过 2/3 的患者在骨科诊室就诊，占 68.1%，其次为普通外科 13.3% 和风湿科为 9.3%，其他科室合计不到 10%，具体情况如表 1所示。

表 1 患者就诊科室分布

2.2.2 骨关节炎患者实际用药情况 调查显示，骨关节炎患者日用双氯芬酸二乙胺乳胶剂的剂量从 1/4 支到1/2 支不等（表 2）；用药周期以 2 ～ 4 周最多（表 3）。在接受电话随访的患者中，治疗过程中能坚持用药的患者占 63.8%（表 4）。

表 2 患者既往应用双氯芬酸二乙胺乳胶剂的剂量统计

表 3患者既往局部应用双氯芬酸二乙胺乳胶剂的疗程统计

表 4 电话随访218名患者用药情况统计表

2.3 临床医生用药情况分析

2.3.1 推荐用药周期情况分析 临床医生建议骨关节炎患者局部应用双氯芬酸二乙胺乳胶剂的疗程差别较大，其中以2 周的比例最多，其次是 4 周、3 周 和 1 周（表 5）；其中，建议使用 1 ～ 2 周的医生中，骨科医生明显多于其他科室（表 6）。

表 5 医生建议连续用药周期的比较

表 6 不同科室医生建议使用周期分布的比较

2.3.2 推荐用药周期与患者疼痛程度间的关系 临床医生建议局部应用双氯芬酸二乙胺乳胶剂 1 周的患者中，疼痛较轻的患者比例明显多于中重度疼痛的患者；而临床医生建议局部应用双氯芬酸二乙胺乳胶剂 4 周以上的患者中，轻、中、重度患者所占比例依次增加（表 7）。通过 χ2检验，对不同疼痛强度患者的用药周期分布进行比较，不同疼痛强度建议使用周期分布不同（P < 0.001），具有统计学差异。

2.4 患者用药前后疼痛评分（VAS）比较

将视觉模拟量表 VAS 评分作为评价患者用药前后疼痛缓解的主要指标，评分标准：0 ～ 10 分。0 分：无痛；1 ～3 分：有轻微的疼痛，患者能忍受；4 ～ 6 分：患者疼痛并影响睡眠，尚能忍受；7 ～ 10 分：患者有较强烈的疼痛，疼痛难忍。在接受电话随访的患者中，绝大多数患者局部应用双氯芬酸二乙胺乳胶剂对减轻骨关节炎引起的疼痛在用药期内有效。患者用药前后疼痛变化的比较使用配对秩和检验表明变化有统计学意义，P < 0.001（表 8）。

表 7不同疼痛强度患者医生建议用药周期分布的比较

表 8 287 名患者用药前后疼痛评分（VAS）分析

3 讨论

目前，骨关节炎（OA）尚不能根治，其临床治疗的首要目标是改善关节功能，缓解临床症状，减轻疼痛对患者生活和工作的影响。局部应用双氯芬酸二乙胺乳胶剂能够有效减轻骨关节炎的疼痛和改善关节的功能，并且发生 NSAIDs相关不良事件的风险较低，是骨关节炎治疗方案的一个重要进展。因此，欧美和我国的相关指南均将 OA 的局部外用药作为骨关节炎药物治疗的首选[1-3]。在欧美和日本，外用NSAIDs 的比例已经达到全部 NSAIDs 用药的 50% ～70%，而在我国这个比例还在 10% 以下[4]。从本次骨关节炎患者疼痛防治知识问卷调查可以看出，局部应用双氯芬酸二乙胺乳胶剂缓解 OA 患者疼痛，在我国已经为骨科和其他科室医生所接受，特别是在上海、北京、浙江、广东等省市，使用率较高。

OA是一种慢性病，患者需要长期用药。现有口服NSAIDs 药物副作用明显，不良反应多。然而双氯芬酸二乙胺乳胶剂直接作用于患处，用药剂量小，并且局部药物浓度达峰时间短，其有效成分可以透皮吸收进入到关节滑膜组织，从而减缓急慢性炎症反应，发挥抗炎和止痛作用。其不会因首过效应引起胃肠道刺激等副作用，或因给药后早期血浆浓度大于组织浓度引起全身不良反应的情况较少。但由于各类相关指南均未对局部应用NSAIDs的使用周期和剂量有明确的规定，调查发现，临床医生在局部应用双氯芬酸二乙胺乳胶剂药物的推荐使用周期和日用剂量上差别较大，且推荐使用的周期和剂量并不都是与患者疼痛的严重程度相关。医生和患者规范使用双氯芬酸二乙胺乳胶剂有待进一步加强和提高。本次调查中仅有30%的医生推荐和12% 的患者连续使用时间在4 周以上。有研究表明局部外用1%双氯芬酸钠凝胶（DSG）治疗膝关节骨关节炎长达12 个月仍然有效并安全[5]。电话随访中仅有63%的患者能够坚持用药，其中影响因素有待调查。

按照欧美相关指南和《中国骨关节炎诊治指南》（2007版）要求，OA患者在采用口服药治疗前，建议首先选择局部药物治疗。中、重度疼痛患者可联合使用外用NSAIDs 药物与口服NSAIDs 药物[1,3]。外用 NSAIDs药物没有口服NSAIDs 药物的全身疗效，不可能成为其替代品，但外用NSAIDs 药物可作为口服NSAIDs药物的局部增效剂，一方面通过减少口服NSAIDs 药物，降低其发生胃肠道等不良反应的危险；另一方面，对疗效不佳的部位加用双氯芬酸二乙胺乳胶剂，增加局部的治疗效果。因此，医生需要根据患者病情选用不同剂型的NSAIDs，联合用药，以达到最佳的治疗效果。

由于本次调查采用问卷调查，部分医生和患者在问卷填写时未能按要求回答全部问题，造成部分数据缺失，对本次调查的数据完整性有一定影响，需要在今后的工作中予以加强。

[1] National Institute for Health and Clinical Excellence. Osteoarthritis:the care and management of osteoarthritis in adults. 2008[2012-08-01].http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG59NICEguideline.pdf.

[2] Zhang W, Doherty M, Leeb BF, et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hand osteoarthritis: report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis,2007, 66(3):377-388.

[3] Chinese Orthopaedic Association. China guideline for the diagnosis and treatment of osteoarthritis. 2007 ed. Chin J Orthop, 2007, 27(10):793-796. (in Chinese)中华医学会骨科学分会. 中国骨关节炎诊治指南. 2007版. 中华骨科杂志, 2007, 27(10):793-796.

[4] Jiang XN. The preferred medication for pain relief. Home Med,2010(11):15. (in Chinese)蒋肖男. 止痛首选外用药. 家庭医生, 2010(11):15.

[5] Peniston JH, Gold MS, Alwine LK. An open-label, long-term safety and tolerability trial of diclofenac sodium 1% gel in patients with knee osteoarthritis. Phys Sportsmed, 2011, 39(3):31-38.