追随物理学发展的质量分析技术：从杆秤到质谱仪

丁传凡，方 向

（1.复旦大学化学系激光光学研究所，上海 200433；2.国家标准化管理委员会，北京 100088）

质量分析，顾名思义，是对一个未知物品的质量进行测量。在文明初期的商品交换活动中，所用的质量分析工具主要是杆秤，后来发明了弹簧秤。随着人类生产力水平的发展，特别是有了科研活动后，对分析工具的要求也越来越高，这促进了分析工具的发展，如人们对化学的研究促使了机械天平的出现，近代电子学的进步又将机械天平发展为电子天平等。质量分析工具的进步使得分析的结果更准确，精度也更高。目前广泛使用的质谱学技术则可以直接测量出电子、原子和分子的质量。随着19世纪末电磁学理论的建立和完善，质量分析技术发生了质的飞跃，一系列建立在电磁学理论上的质量分析技术逐渐发展和建立起来，其中，最具代表性的质量分析工具——各种质谱仪器[1－10]也相继被发明和完善。由于质谱分析的高灵敏度、高准确度、快速和普适性，被广泛应用于许多科学研究和日常生活领域[11－17]。近年来，随着生命科学、材料科学、环境保护等科学研究工作的进一步深入和人类物质生活水平的大幅度提高，使得质谱分析技术水平日益提高，应用领域也越来越广泛。同时，质谱分析技术的飞速发展也大大促进了科学研究工作的发展和社会的进步。

本工作将系统地介绍质量分析技术的发展历程，及每一种质量分析技术所依赖的物理学原理。为表达上方便，将以克或克以上为单位的质量分析称之为“宏观质量分析”，以原子或分子质量为单位的质量分析称之为“微观质量分析”。

1 物理学理论发展概况

物理学的发展是循着力学、电磁学、量子力学和相对论这一条主线前进的。由于物理学研究的是从宏观到微观世界的一切物质的运动和运动规律，并且这些运动是不依赖于具体物质的，因此物理学研究产生的理论是普遍适用的规律。物理学的发展直接或间接地影响了其他一切以具体物质为研究对象的学科，如化学、生命科学、环境科学、材料科学等，化学科学中以分析物质种类和多少为目标的分支学科——质量分析，同样受到物理学理论发展的影响。

1.1 力学

经典物理学之父牛顿（1643～1727年）将前人对于力与运动的观测、应用与研究进行了总结和归纳，建立了经典物理学的基石——力学三大定律和万有引力定律。牛顿的这几个定律几乎解决了宏观世界里有关力与运动的一切问题。从现代质量分析的观点看，牛顿定律解决了质量分析中几个根本的原理问题：第一，地球上的一切物质为什么都是有重量的，而且物质的重量与其本身所包含的物质的量，即物理学中所谓的物质固有质量是严格成比例的，这是人类所有一切称量物体质量方法的基础；第二，能量是守恒的，如果物体的动能是由其他形式的能量转换而来，如电场能，其能量也一定守恒，这正是质谱分析的基本物理学原理之一。

和牛顿同时代的物理学家胡克（1635～1703年）发现了有关弹簧运动的物理学定律，即弹簧拉伸或压缩的长度正比于它所受到的力。如果这个力是来自某个物体的重力，则可以根据弹簧拉伸或压缩的长度，计算出这个物体的质量。

杠杆原理被中国人和古埃及人用于宏观质量分析千百年后，由阿基米德（前287～前212年）总结出另一条重要的物理学基本原理。牛顿定律，胡克定律和阿基米德的杠杆原理是进行一切宏观质量分析的物理学基础。

1.2 电磁学

在经典力学理论基本完善半个多世纪后，电磁学的理论才逐渐被发现和建立起来。电磁学理论解决的核心问题是有关电、电荷、电场、磁场以及它们之间的相互作用和转化。比如，库仑定律从数学上给出了两个点电荷之间的相互作用力与它们之间的距离的关系。电磁学理论还有其他很多基本的定律，如法拉第定律、安培定律、洛伦茨定律等，以及在电磁学理论中可与力学理论中牛顿方程相提并论的麦克斯韦方程组。随着电磁理论的建立和完善，人们很快发现电磁学理论在质量分析中的革命性应用，并逐渐建立起各种基于电磁学理论的质量分析方法。电磁学理论在现代质量分析中的重要作用在于它给出了以下几个最基本的知识：第一，电荷可以产生电场，而电场又可以对电荷发生作用，电荷和电场之间的相互作用可以用数学的方法加以精确描述；第二，电荷的运动产生电流，电流可以产生磁场，而磁场也可以反过来对电荷产生作用，电荷和磁场之间的相互作用也可以用数学的方法加以精确描述。

电磁学理论结合经典力学理论成为了现代质量分析，特别是原子或分子水平上的微观质量分析的基石。

1.3 量子力学和相对论

19世纪末，科学家们普遍认为随着牛顿力学和电磁学理论的基本建成，人们对于自然界中一切运动的规律已了然于胸。开尔文（1824～1907年）在英国皇家学会的新年庆祝大会上激情地宣布物理学的大厦已经建成，未来的物理学家只需要做些修修补补的工作就行了。但他没有预料到的是，在20世纪初，现代物理学中的两个最重要的理论体系——量子力学和相对论得到了迅猛发展。量子力学和相对论的建立，不仅使得整个物理学的研究领域发生了根本性的改观，也同样促进了相关学科，特别是与物理学最近的学科——化学学科的飞速发展。量子力学是由以薛定谔（1887～1961年）、狄拉克（1902～1984年）为代表的一批科学家于二十世纪初建立的物理学理论。量子力学的研究发现了与宏观世界里完全不一样的物质运动规律，如微观粒子的隧道效应、波粒二相性、微观粒子位置与能量的测不准原理、微观粒子之间的相互作用规律等。相对论主要研究时间和空间的问题，如时空的因果结构、宇宙的结构与演化、黑洞物理等。近年来，科学家们又将量子力学和相对论理论结合起来，产生了如量子宇宙学、量子场论、量子引力等新兴学科。

质量分析方法是基于物理学基本理论而建立起来的，质量分析技术的进步随着物理学理论的发展而发展。正因为质量分析对于物理学理论的依赖关系，质量分析技术的发展一般落后于物理学理论的进步。纵观现有的质量分析领域，建立在量子力学和相对论理论基础上的质量分析技术还没有出现，这有可能成为研究发明下一代质量分析方法的指路明灯。

2 基于力学原理的质量分析技术

基于力学原理所建立的质量分析方法有几种：基于杠杆原理的杆秤和机械天平、基于胡克定律的弹簧秤。不论是根据杠杆原理来比较质量，还是根据胡克定律来推算重量，都必须在万有引力定律的前提下才有意义，下面分别加以介绍。

2.1 杆秤、天平与杠杆原理

杆秤是人类最早发明的质量分析工具。虽然它所依赖的是一条基本的力学原理——杠杆原理，但杆秤在中国和古埃及的使用可以追溯到公元前几千年，远早于阿基米德对杠杆原理的理论描述。杠杆原理可以简单描述为：假定将一杠杆置于一支点上，L1和L2分别表示支点两边的杠杆长度，或称之为两条力臂的长度，若需使支点两边的杠杆保持平衡，则施加于杠杆一端的力M1与杠杆一条力臂的长度L1的乘积M1×L1必须等于施加于杠杆另一端的力M2与杠杆另一力臂的长度L2的乘积，即：M1×L1＝ M2×L2。如果已知 M1的重量，并测得L1、L2的长度，则可以计算出未知样品M2的重量。后来发明的机械天平也同样根据这个原理而制造。机械天平由于在机械加工方面更精致，所用的砝码的质量更准确，所测样品的质量也更精确。

2.2 弹簧秤与胡克定律

弹簧秤的发明年代虽然难以考证，但可以肯定它是根据胡克定律制造的。胡克定律告诉我们，对于一根弹簧来说，它被拉伸或压缩的长度L，将正比于它所受到的作用力M的大小，很显然，当这个力是一个物体的重力时，弹簧被拉伸的长度就反映了这个物体的重量大小。因此，结合牛顿的万有引力定律，就可以用弹簧来称物体的重量了。胡克定律的数学表达式为：L＝kM，L表示弹簧被拉伸的长度，k为弹簧的弹性系数，M为作用在弹簧上的力，当这个力是重力时，它就等于被测量物体的重量。

3 电子称与电子天平——力学与电学的结合

随着更多的物理学规律的发现和电子学技术的进步，近年来人们又陆续发明了新的质量分析工具。电子秤和电子天平的工作原理是压电现象，即有一种材料，当给它施加一定的压力时，会产生电信号，如电流信号。当这种压力为重力时，根据所得到的电流大小就有可能推算出重力的大小。由此可见，电子秤和电子天平的使用需要两个物理学定律的支持，一个是万有引力定律，一个是压电现象依赖的电磁学定律。

4 电磁学原理与质谱仪

质量分析技术的进步总是随着物理学的发展而发展，在只有力学理论的年代，人们无法想象如何称出一缕青烟的质量（现在我们知道，一缕青烟是由千百万个不同种类的分子组成的）。对原子、分子水平上的质量分析，只有在电磁学理论建立以后才有可能。

4.1 磁场与磁质谱

首先根据电磁学理论建立的质量分析工具是磁质谱仪。Thomson在他的一系列著名实验中[18－20]，使用自制的磁质谱发现了电子和离子，并因此获得1906年诺贝尔物理学奖。对于磁质谱仪技术的发展有重大贡献的还有Dempster[21]和 Aston[1，22－23]等 人。Dempster在 质 谱学领域的杰出贡献在于改进了磁质谱的质量分辨能力，并首先使用电子轰击电离的方法作为质谱仪的离子源。Aston由于改进了磁质谱的分辨能力，并用于同位素的研究而获得1922年诺贝尔化学奖。

磁质谱仪的工作原理依据洛伦茨定律。当一个带电粒子以一定的速度进入磁场中时，它的运动方向将会由于受到磁场的作用而发生偏转，如图1所示，其偏转的程度可以用下列方程表示：

上式中，m为粒子的质量，v为粒子的速度，R为粒子在磁场作用下所偏转的圆弧半径，B为磁场强度，q为粒子所带的电荷数。由此，可以得到粒子在磁场B作用下的偏转半径R：

由（2）式可知，在磁场强度和粒子运动速度一定的情况下，偏转半径与粒子的质量和所带电荷有关。当电荷数为1时，则偏转半径只与粒子质量有关。只要测量出某种带电粒子在磁场中的偏转程度，就可以根据（3）式推断出这个粒子的质量。如果一个被分析样品中含有很多种不同的带电粒子，只要分别测量出它们在一个已知磁场中的偏转程度，则可以分别推断出这些带电粒子的种类。

图1 磁质谱仪工作原理示意图Fig.1 Schematic diagram of the principle of magnetic－sector mass spectrometer

4.2 静电场与飞行时间质谱

飞行时间质谱是由Stephens[24]于1946年首先提出来的，它所依赖的同样是电磁学理论。电磁学理论告诉我们，电场与电荷是相互作用的，电荷在电场力作用下将作加速运动，其加速运动规律可用牛顿第二定律描述。电荷在电场作用下可以获得能量，电荷所获得的能量与电荷所处位置的电势成比例，且电荷从电场中所获得的电场能可以转换成带电粒子的动能。飞行时间质谱的工作原理示于图2。

图2 飞行时间质谱工作原理示意图Fig.2 Schematic diagram of the principle of time－of－flight mass spectrometer

如图2所示，假定一质量为m，所带电荷为q的带电粒子处于电压为2V，电场强度为E的电场中，则它所受到的电场力为：

根据牛顿第二定律F＝ma，此粒子在电场中将作加速运动。假定该粒子在电场中运动的距离为d，则该粒子在运动出此电场后所获得的速度v、能量K和所花的时间t1分别由下式给出：

由（5）和（6）可得到：

由（9）可知，如果可以测出带电粒子飞出电场时的速度，则可以准确推算出粒子的质量和电荷的比值。由于准确测定一个高速运动的粒子的速度往往是很困难的，所以可以通过测量粒子运动一定距离所需要的时间来推算它们的速度，进而计算出其质量。例如，假定上述粒子在飞出电场后又继续飞行了一段距离L，它所用的时间为t2，则：

因此，只要测出某种粒子飞行一定距离所用的时间，则可以准确得到此粒子的质量。鉴于飞行时间质谱是根据带电粒子与静电场的相互作用和运动来分析它们的质量的，其仪器结构和使用都较简单。在实际应用中，由于任何粒子都有初始的位置和运动状态的分布，这些初始位置和速度的不同又会导致它们所受到的电场作用和最终运动速度的差别。所以要想获得质谱分析中所谓的高分辨，需要解决很多的技术问题，科学家们也已研究出很多的解决方案，如所谓的粒子双聚焦技术、粒子延时推出技术、反射式飞行时间质谱 技 术[4－5，25－28]等，使 得 目 前 的 飞 行 时 间质谱可以有高达50 000的质量分辨能力。

4.3 交流电场与四极质谱

科学家们在发明了磁质谱和飞行时间质谱后，一直在不断探讨利用电磁学理论进行质量分析的新理论和新方法。电磁学的理论告诉我们，交变电场与粒子的相互作用，其结果也一定与粒子的质量有关。1953年，Paul等人[3]发明了一种利用四极电场来区分带电粒子的质量的方法，即四极质量分析器。Paul本人由于在四极质谱理论方面的杰出贡献而获得1989年诺贝尔物理学奖。目前，四极质谱已成为一种最常用的质谱仪器，受到广泛关注[29]。

根据电极形状的不同和功能的差别，四极质量分析器又可分为四极杆质量分析器和四极离子阱质量分析器，下面分别加以介绍。

Paul等提出的理想四极杆质量分析器是由4根双曲面电极按照一定方式组合而成，示于图3。其电极系统的横截面满足双曲面方程：

r0为4根电极所围成的同心圆的半径，即所谓的场半径。

图3 由4根双曲面电极组成的四极杆电极系统截面示意图Fig.3 Schematic diagram of the cross－section of aquadrupole mass analyzer

当四极杆质量分析器的工作电源按照图3所示的方式连接到4根电极上时，将在四极杆所围成的中心区域内产生所谓的四极场。

四极杆质量分析器的工作电压具有以下表达形式：

上式中，U为直流电压值：V为交流电压的峰－峰值：ω＝2πf，为交流电压角频率：f为交流电压频率。

当将上述工作电源加载在4个电极上时，在电极之间任意位置上产生的电势可以写作：

当质量为m，电荷为e的离子从z方向进入四极杆中心区域时，其运动过程满足牛顿第二定律，即：

由上述方程可以解出粒子在四极杆电极之间的运动轨迹。

在四极质量分析器中，是通过固定其工作电压的频率ω，和改变其工作电压U 和V来实现质量分析功能的。其具体的工作方式有很多文献可以参考[30－33]，这里不作详细描述。

四极离子阱质量分析器是由3个电极所组

四极离子阱的工作电压与四极杆质量分析器的完全相同，产生的电场也是四极场。利用四极离子阱分析粒子质量的原理也基本上一致，粒子在离子阱中的运动同样可以从数学上求解，这里不做进一步的描述。

总之，四极质量分析器是利用粒子与四极交变电场的相互作用来进行质量分析的，虽然它们与磁质谱和飞行时间质谱仪在电极结构上有很大的区别，但真正的不同在于它们是利用粒子与动态的交变电场间的相互作用来区分质量的。

4.4 磁场与电场的完美结合——傅立叶变换离子回旋共振质谱

从上面介绍的3种质谱仪可以看到，它们的基本原理都是利用电磁学中带电粒子在磁场或静电场或交变电场的作用下发生运动，其运动状态和结果与粒子的质量相关来分析其质量的。根据电磁学理论，电场或磁场可以使得带电粒子发生运动状态的改变，但同样地，带电粒子的运动也可以产生电流或磁场。因此，科学家们很容易想到，是否可以利用带电粒子的运动所产生的电流或磁场来推断粒子的质量。从技术上讲，精确测量磁场的变化是很难的，但精确测量电流的变化却是很容易实现的。傅立叶变换离子回旋共振质谱仪正是通过测量带电粒子的运动所产生的电流来分析其质量的。

离子回旋共振的概念最早是由Hipple等成，几何学上，截面应满足以下方程：人[6]提出来的。而第一台根据精确测量粒子运动所产生的电流来推断粒子质量的质谱仪是由Comisarow 和 Marshall[7，33－34]于20世纪70年代发明的，即现在大家所熟悉的傅立叶变换离子回旋共振质谱。它的基本工作原理和过程如下：当一个带电粒子以一定的速度进入磁场中后，在磁场的作用下，它会作圆周运动，其运动轨迹可以用前面的（1）式描述，如果用圆周运动的角速度表示，则有：

由此得到粒子作圆周运动的频率f为：

（20）式告诉我们：粒子在磁场中的运动频率只与磁场强度与粒子质荷比有关，而与粒子初始速度无关！也就是说，对于任何一种进入一定磁场中的粒子，只要能够测出它在此磁场中的运动频率，即可以推断出它的质荷比，即测量出它的质量。

如上所述，粒子的运动可以产生电流，作周期性运动的粒子将产生周期性的电流，且此周期性电流的变化周期或频率将等于粒子作圆周运动的周期或频率。因此，只要测量出对应于某种粒子运动所产生的电流的频率，即可推断此粒子的质量。

实验上实现电流频率测量的工作原理示意图示于图4。

图4 傅立叶变换离子回旋共振质谱仪工作原理示意图Fig.4 Schematic diagram of the principle of FTICR mass spectrometer

一束样品粒子以垂直于磁场方向进入傅立叶变换离子回旋共振质谱仪的样品池中，让其作圆周运动。同时，在垂直于粒子运动的圆周面方向上放置二块平面电极，即图4中的电极1和2。当粒子作圆周运动时，将在电极1和2之间产生映像电流。举例来说，当某一正离子圆周运动的方向是远离电极1而接近电极2时，将在电极1上产生正向的电流；而当此正离子圆周运动的方向是远离电极2而接近电极1时，它将在电极1上产生负向的电流。如此反复，最终在电极1上测量到对应于正离子运动频率完全一致的周期性电流信号。根据式（15）可将此周期性电流信号转换成粒子的质荷比，或粒子的质量。

在实际应用中，由于同时有很多种粒子进入质谱仪的离子池中，并同时作与其质荷比相关的圆周运动，产生与粒子一一对应的周期性电流信号，因此，要想获得有足够强度的质谱信号，分辨映像电流的不同来源，获得高的离子分析分辨能力，需要解决很多技术问题。如用超导磁铁产生强磁场；用共振激发的方法产生较大的离子映像电流；用傅立叶变换的方法区分来自不同质荷比粒子的映像电流信号，并将其转换成粒子质量等。目前，傅立叶变换离子回旋共振质谱仪是质量分辨最高的质谱仪器，在生命科学等领域有广泛的应用。

4.5 静电场与交流电场的协奏曲——轨道离子阱质谱

傅立叶变换离子回旋共振质谱仪的巧妙之处在于：第一，利用磁场使带电粒子作圆周运动；第二，测量带电粒子圆周运动产生的映像电流。由于粒子在磁场中作圆周运动的周期与粒子的质荷比相关，所以可以通过测量产生的映像电流变化计算得到粒子的质量。从物理学原理上讲，它是根据带电粒子与磁场的相互作用，和电荷运动产生电流来称量粒子质量的，它的核心技术是让带电粒子作周期性的圆周运动。

事实上，除了磁场可以使粒子作圆周运动外，电场的作用也可以让粒子在一定范围内作周期性的圆周运动。根据力学理论，一个物体作圆周运动的条件是：在垂直于物体的运动方向上受到一个恒定的力的作用，即所谓的向心力。使物体作圆周运动的向心力F必须满足以下方程：

上式中，m为物体的质量，v为物体的运动速度，r为物体圆周运动的半径。根据电磁学理论，电场同样可以使得带电粒子在垂直于其运动方向上受到一个力的作用，其方法就是：让粒子在合适的电场中运动，并使得粒子所受到的电场力大小等于它作圆周运动所需要的向心力；使粒子的运动方向与电场方向垂直。基于以上各项要求，Makarov等[35]于2000年发明了一种被称之为轨道离子阱的质谱仪器。

轨道离子阱由内外两个电极组成，其中内电极的形状类似于一个棒槌，外电极的形状类似于一个酒桶。它们的几何形状满足以下方程：

z＝0为电极的中心对称面，下标1和2代表内、外两个电极，R1和R2分别代表内、外电极的最大半径。当直流工作电压施加在轨道离子阱上时，其产生的电场为：

上式中，r、z为极坐标，Rm为特征半径，k为轴向离子存储作用力，C为常数。k由电极形状和所加载的工作电压所决定。

如图5所示，由离子源产生的离子经后续的离子光学系统聚焦，加速和能量调节后进入离子阱中，它们在阱中的电场作用下环绕着中心内电极作圆周运动，并在二个对称的外电极间产生映像电流。采用傅立叶变换离子回旋共振质谱仪同样的技术方法，可以测量出带电粒子作圆周运动所产生的映像电流。由于此映像电流与带电粒子的质荷比是遵从电磁学定律的，因此，可以据此算出带电粒子的质量。

4.6 电磁学理论与质量分析技术的发展

上述几种质谱仪器的工作原理都是根据带电粒子与电磁场之间的相互作用结果与其质量有关这个基本原理来分析原子或分子质量的，它们之间的区别从根本上来说，就是不同类型的质谱仪利用了不同的场。作为一个简单的归纳，表1给出了目前常用的几种质谱仪器所应用的电磁场种类。

图5 a.轨道离子阱剖面；b.轨道离子阱内离子运动轨迹示意图Fig.5 a.Schematic diagram of the structure of orbitrap mass analyzer，b.the ion trajectories within obitrap mass analyzer

根据场分布随时间的变化情况，可将其分为静磁场，可变磁场，静电场，交变电场。从表1可见，如果找到一种新的电磁场组合方式，并将它们应用于质量分析，则一种新的质谱仪就诞生了。

表1 各种质谱仪器所应用的与离子发生相互作用的电场、磁场种类Table 1 List of the kinds of electric fields and magnetic fields which used by different mass spectrometers

质谱分析在应用电磁学理论的同时，也需要应用一些力学原理，如牛顿第二定律等力学中关于物质运动的基本原理。根据电磁学理论所建立的各种质谱分析技术与根据力学原理所发明的各种称量技术都是用于给物体称重的。除了原理以外，它们之间的另外一个重要区别在于：质谱分析技术所依赖的电磁学理论是与所处的空间位置无关的，即它不依赖于重力，它称量出来的是物体的质量。由于物体的质量属于固有性质，它与万有引力无关，所以用质谱仪器作物质成分分析的方法不仅是放之四海皆准的，而且可以应用于全宇宙。质谱分析技术在这方面的应用成为人类对太空探测的重要工具。

5 质量分析技术的未来

物理学的两个主要理论体系——力学和电磁学理论，已被用来建立了对人类社会进步和科学技术发展有重要作用的质量分析领域。可以说，没有宏观的质量分析技术，就没有直接推动社会发展的商品交换活动；没有微观的质量分析技术，就没有依赖于精确测量原子、分子质量和种类的现代物理学、化学、生物学、材料科学等学科的进步！

正如所有的科学和技术领域一样，质量分析技术和方法也需要不断的发展和进步。一方面，科研活动对质量分析的准确度、灵敏度和速度等提出了越来越高的要求，促使质量分析技术和方法必须不断地发展和进步；另一方面，质量分析科学领域内的科研人员本身的好奇心和对新事物的探索精神也促使他们不断的研究和创新。不论是来自外部需求的推动力，还是源自科研人员自身的原动力，都促进质量分析技术和方法不断的创新和进步。目前所有的质量分析技术都是建立在物理学理论基础之上的，但并非所有的物理学理论都已经被用于质量分析技术。到目前为止，还没有产生建立于量子力学和相对论理论之上的质量分析技术。这里虽然有许多技术上或理论上的原因，但不妨作为我们的探索方向。

在过去几千年里，宏观质量分析在人类历史的发展过程中发挥了巨大的推动作用；在过去一百多年里，微观质量分析为科学技术的进步做出了杰出贡献；在当今社会中，各种质谱分析技术已成为人类生存和发展各领域中不可或缺的科学装置。质量分析不仅伴随着人类发展的全过程，而且还将继续保护着人类和自然界的安全，推动社会的进步和文明的发展。人类文明的发展是无止境的，科学技术的进步也不会有尽头。

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